目的探讨导致血管渗漏的细胞因子肝素结合蛋白(heparin-bindingprotein，HBP)。在脓*症相关急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)发病过程中起到的作用，并评价HBP水平对ARDS的预测价值。
方法本前瞻性调查研究共纳入符合脓*症诊断标准患者67例，根据是否出现ARDS分为ARDS组及非ARDS组。收集患者明确脓*症诊断2h内动脉血，留取血清ELISA法检测白介素(interleukin，IL)-6、IL-8以及HBP水平，统计中性粒细胞水平，并进行急性生理与慢性健康评分系统Ⅱ评分。根据方差齐性进行t或t’检验比较两组之间IL-6、IL-8、中性粒细胞水平以及HBP的差异；使用Spearman相关检验对HBP与其他三项指标进行分析；建立受试者工作特征曲线并计算曲线下面积以分析HBP对脓*症相关ARDS的预测价值。
结果ARDS组患者(32例)与非ARDS组(35例)患者比较，IL-6(t=4.25，P0.01)、IL-8(t=10.10，P0.01)、中性粒细胞(t=3.47，P=0.)以及HBP(t=0.，P=2.)，IL-6(r=0.，P=0.)、IL-8(r=0.，P=0.)以及中性粒细胞(r=0.，P=0.)均与HBP呈正相关。HBP预测脓*症相关ARDS曲线下面积为0.。
结论脓*症相关ARDS发生时HBP水平升高，并与IL-6、IL-8水平以及中性粒细胞计数相关。HBP对预测脓*症相关ARDS有较好的预测价值。HBP可能在脓*症相关ARDS的发病中起到重要作用。IL-6、IL-8等炎症介质激活中性粒细胞，进而中性粒细胞释放HBP导致血管渗漏的病理过程可能ARDS是发病机制之一。
肝素结合蛋白；脓*症；急性呼吸窘迫综合征；白介素-6；白介素8-中性粒细胞；APACHEⅡ评分；血管渗漏
急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)是由心源性以外的各种肺内外因素导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭的一种疾病。ARDS的发病机制错综复杂，越来越多的证据表明，对于脓*症相关的ARDS，中性粒细胞(polymorphonuclearneutrophils，PMN)是其发病过程中的关键细胞[1]。
肝素结合蛋白(heparin-bindingprotein，HBP)是激活的中性粒细胞释放的免疫调理蛋白，其主要存在于中性粒细胞的分泌颗粒和嗜天青颗粒中，有促进血管渗漏的作用[2]。HBP促进血管内皮细胞的细胞骨架重排，导致细胞间隙增大，从而血管渗透性增加，使液体进入组织间隙，HBP是PMN导致通透性改变的主要介质[3]。血管通透性变化是ARDS发生的重要病理基础之一。为了明确HBP所参与的血管通透性改变与ARDS的关系，本研究观察ARDS时HBP水平的变化以及激活PMN的细胞因子白介素(interleukin，IL)-6、IL-8水平，以及HBP与PMN及这些细胞的关系，评价HBP预测ARDS发生的价值，明确IL-6、IL-8、PMN以及HBP参与ARDS的病理过程，从而明确HBP在ARDS的发病中所处的地位。
1资料与方法
1.1研究对象及检测指标
对年2月至年2医院中心监护室住院的患者进行筛选，依据年国际脓*症讨论公报定义的脓*症诊断标准[4]，选择脓*症患者入选本研究。排除标准：(1)年龄小于l8岁；(2)孕期患者；(3)严重免疫缺陷患者，3个月内使用过免疫抑制剂，AIDS；(4)严重血流动力学不稳定患者。
根据患者48h内是否出现ALI／ARDS分为ARDS组及非ARDS组。ARDS／ALI患者符合年中华医学会急性肺损伤／ARDS的诊断标准[5]。
所有患者诊断脓*症2h内立即留取血液标本，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝离心后留取血浆样本，-80℃低温储存，最终进行HBP、IL-6和IL-8测定。所有患者人院48h内完成急性生理与慢性健康评分Ⅱ(acutephysiologyandchronichealthevaluation，APACHEII)评分并记录。
1.2仪器及试剂
HBP、IL-6及IL-8均使用ELISA法测量，兔抗人HBP抗体(LS-C)由LifeSpanBioSciences公司(西雅图，美国)提供。IL-6、IL-8试剂盒由上海生物研究所提供提供，均严格按照操作说明书完成检测。
1.3统计学方法
计量资料用均数±标准差(X±S)表示。ARDS组与非ARDS组各指标比较，根据方差齐性两两比较采用t或t’检验；性别、伴随疾病、感染来源等比较采用x检验；Spearman相关系数检验验证相关性。建立受试者工作特征曲线(ROC曲线)并计算曲线下面积以检验指标的预测价值。数据统计采用SPSSStatistics17.0及GraphPadPrism5软件包，以P0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1患者基本资料
共入选脓*症患者67例，其中ARDS组患者32例，男性17例，女性15例；非ARDS组35例，男性19例，女性16例。患者基本资料见表1。
2.2ARDS组和非ARDS组入院时IL-6、IL-8、PNM以及HBP水平
ARDS组和非ARDS组比较，IL-6(t=4.25,P＜0.01)、IL-8(t=10.10,P＜0.01)、PMN(t=3.47,P=0.)以及HBP(t=0.,P=2.)水平均明显升高，见图1。
2.3ARDS组中IL-6、IL-8、PMN与HBP的相关性
ARDS组中IL-6(r=0.,P=0.)、IL-8(r=0.,P=0.)以及PMN(r=0.,P=0.)均与HBP有明显相关性，见图2。
2.4预测ARDS发生的ROC
建立ROC曲线，评价入院时HBP及入院48h的APACHEII评分预测ARDS发生的意义，见图3。HBP的曲线下面积(AUC)为0.，在HBP的最佳的cut-off值为17ng/mL，此时其特异性0.，敏感性0.。APACHEII预测ARDS的曲线下面积为0.。
3讨论
虽然ARDS的机制迄今未完全阐明，但感染导致的系统性炎症反应综合征是其重要病因，PMN是这个病理过程中最重要的效应细胞之一。PMN在肺毛细血管内的大量聚集和释放产物，并进一步导致肺泡毛细血管损伤和通透性增高是ARDS发病的重要环节[1]。
中性粒细胞可被多种细胞因子或炎症介质激活，如IL-6、IL-8以及内*素脂多糖等。近期的研究证实链球菌M1蛋白也参与PMN的激活并促进HBP的释放。进入血液的M1蛋白与纤维蛋白原形成复合物[6]，通过与PMN细胞膜表面β-整联蛋白结合诱导中性粒细胞出现颗粒胞吐作用。HBP是中性粒细胞激活后释放的主要细胞因子，是作用于血管内皮细胞的最主要的上游信号之一[7]。HBP在内皮细胞骨架结构改变中起到重要作用，体外实验证实HBP作用于内皮细胞可明显改变其通透性，并证实HBP作用于内皮细胞后细胞内钙离子水平明显升高，并在内皮细胞内观察到大量肌动蛋白的激活[8]。可见，HBP的释放过程可能在改变血管通透性中起到重要作用。既往对HBP在脓*症和脓*症休克中的作用