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年4月20日/医麦客新闻eMedClubNews/--从去年年底至今，新冠肺炎已经发展成全球大流行，并对全球经济和健康产生了相当大的影响。尽管情况正在迅速演变，但重症COVID-19可导致急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)，在多达20%的COVID-19病例中均有描述。
这让人联想到细胞因子释放综合征(CRS)，重症称为细胞因子风暴----诱导在SARS-CoV和MERS-CoV患者以及接受工程T细胞治疗的白血病患者中观察到的ARDS和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞病（sHLH）。细胞因子风暴的发生与病*感染重症化和致死有密切关联，回顾历史上年的流感大流行、年的SARS-CoV感染引起的“非典”事件、年的H1N1流感大流行以及H5N1高致病性禽流感的爆发，感染后有一部分患者并非死于病*感染本身，而是死于自身过度的免疫应答反应即细胞因子风暴所引起的多器官功能衰竭。鉴于这些经验，迫切需要基于抑制CRS的疗法。近日（4月17日），宾夕法尼亚大学的CarlH.June教授团队在Science杂志上在线发表了题为CytokinereleasesyndromeinsevereCOVID-19的文章，对重症COVID-19的细胞因子释放综合征（CRS）进行了阐述。CRS是感染SARS-CoV和MERS-CoV患者致死的主要原因，也在SARS-CoV-2感染患者中很常见，具体表现为IL-6和其他炎症因子的血清浓度升高，该升高与呼吸衰竭、ARDS和不良的临床结果有关。ARDS是一种以肺部广泛炎症为特征的严重免疫学和炎症性疾病，是细胞因子风暴的一种常见表现，也是许多新冠肺炎患者的死亡原因。一般来说，ARDS患者的死亡率为30-50%。到目前为止，除了给患者使用呼吸机外，干预措施有限，且尚无其他获得FDA批准的治疗方法。
▲CarlH.June
日前，根据《费城询问报》（ThePhiladelphiaInquirer）报道，CarlJune教授刚刚从新冠肺炎中康复。在大流行之前，他经常骑自行车上班，他说：“我病了大约三个星期。我不知道我是在哪里感染的，但我经常旅行。我的病情是轻微到中度的。”同时，他还表示，现在正准备捐献血浆。包括他所在的宾夕法尼亚大学在内的许多研究中心都在测试这一理论，即康复病人血浆中的抗冠状病*抗体可以帮助危重病人。报道中称，在经受新冠病*威胁之后，给他的生活带来了新的方向。应对冠状病*或是这位癌症治疗先驱的下一个挑战。新型冠状病*与CRS感染通过刺激免疫反应引发炎症，而炎症反应是机体抵抗病原体（致病性细菌、病*等）的常见手段，在此过程中，细胞因子必不可少。对于炎症而言，可以将细胞因子分为两大类，一类是促炎性细胞因子（Pro-inflammatorycytokines），如IL1β、IL6、IL12、TNF、IFN-γ等；另一类是抑炎性细胞因子（Anti-inflammatorycytokines），如IL4、IL10、IL13、TGF-β等。当机体免疫功能处于正常情况下，以上两类细胞因子精确协同，保护机体不受感染伤害。
细胞因子（Cytokine）是由细胞分泌的、用于细胞间信号传导的多种小分子蛋白的总称，如白细胞介素（Interleukin，IL）、干扰素（Interferon，IFN）、趋化因子（Chemokine）、集落刺激因子（Colonystimulatingfactor，CSF）以及肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）等。就像人与人之间交流需要的“语言”，细胞因子就是细胞协同作战时使用的“语言”。
其中，干扰素是机体抵抗病*感染的核心细胞因子，包括I型干扰素（IFN-α，IFN-β）和II型干扰素（IFN-γ），分别由被病*感染的组织细胞和活化的T细胞等产生，具有极强的抗病*活性。
而当某些病*感染或当机体免疫功能异常时，以上平衡被打破，促炎性细胞因子持续大量的产生，不断活化更多的免疫细胞聚集到炎症部位，过多的免疫细胞及多种促炎细胞因子引起组织充血、水肿、发热、损伤，还可能引起其它继发性感染甚至导致“全身炎症反应综合征”（脓*败血症），最终患者因多器官衰竭而死亡。这被称之为细胞因子风暴（CytokineStorm），可由疾病本身引起，或针对疾病的治疗引起。
SARS-CoV-2是一种单链RNA正链包膜β冠状病*。β冠状病*感染激活的单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞分泌IL-6和其他炎症因子；IL-6具有显著的促炎特性，通过两种主要途径发出信号，包括经典cis通路和trans通路。IL-6的释放会引发一个放大的级联反应。
▲导致CRS的通路（图片来源：Science）
cis通路中，IL-6与膜上的mIL-6R和gp形成复合体，激活JAKs和STAT3通路，mIL-6R主要在免疫细胞中表达，所以该通路的激活会对获得性免疫系统(B和T细胞)以及先天免疫系统(中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞)产生多效性激活，从而导致CRS；trans通路中，高循环浓度的IL-6与可溶性sIL-6R结合，与gp形成二聚体，由于gp在所有细胞表面广泛表达，所以下游的JAK-STAT3通路可以激活不表达mIL-6R的细胞，如内皮细胞，进而引起VEGF、MCP-1、IL-8和额外的IL-6释放以及E-cadherin的减少，参与ARDS。
此外，继发的噬血细胞性淋巴组织细胞病（sHLH）也是CRS的标志之一。在成人中，sHLH最常由严重的病*感染引发，但在接受工程化T细胞（CAR-T）治疗的白血病患者中也会发生。
值得一提的是，年接受CD19CAR-T细胞治疗的儿童B-ALL患者EmilyWhitehead，她出现了严重的CRS和sHLH，导致ARDS伴随多器官功能衰竭和低血压，用类固醇标准治疗难以治愈。由于该患者血清IL-6水平显著升高，她接受了托珠单抗（tocilizumab，一种IL-6受体拮抗剂）的治疗，在ARDS解决后，几个小时内发热迅速消退，随后停用血管升压药(用于治疗低血压)和呼吸机支持。托珠单抗目前已被美国FDA批准用于治疗CAR-T细胞诱导的CRS，已在数百名患者中证实了其疗效并且副作用最小。
同一天（4月17日），CarlH.June教授团队还在CancerDiscovery上在线发表了题为“HarnessingCARTCellInsightstoDevelopTreatmentsforHyperinflammatoryResponsesinCOVID-19patients”的文章，讨论了降低COVID-19的发病率和死亡率的方法，旨在通过重新利用以前开发的用于癌症治疗中控制其炎症反应的现有药物（例如，托珠单抗等）。
多项IL-6-IL-6R策略在新冠肺炎中的探索早前，新冠肺炎一线治疗的专家就表示，新冠病人有的早期发病并不是非常凶险，但是后期突然会一个加速，从表面上看，病人的体内可能启动了一种炎症风暴，这种炎症的风暴导致了各个器官功能的衰竭，很多病人死于肺外的多器官功能的衰竭。经过初步临床观察，此次新型冠病*感染重症患者出现了IL-6，TNF-a，IFN-γ等促炎性细胞因子的显著升高，具有细胞因子风暴的特征。
患者一经发现出现细胞因子风暴和全身炎症反应综合征，不但发烧、消耗大，而且免疫细胞攻击自身正常的组织，危重患者在多重夹击下，极易丧命。应果断采取相应的治疗手段。
基于IL-6在治疗CRS和sHLH中的重要作用，一类IL-6-IL-6R拮抗剂药物如托珠单抗（tocilizumab）、sarilumab和siltuximab等受到