翻译：阮志强苏俊校对：王剑荣
目的
输液与危重疾病引起的血管通透性增加常常导致危重患者的大量液体超负荷。最近的研究表明，接受大量输液的患者死亡率会增加。我们已经系统地审查和综合了危重患者液体超负荷和死亡率的证据，并对观察性研究的可用数据进行了荟萃分析。
数据来源
在PubMed，EmBase和Cochrane图书馆数据库上进行了系统的搜索。
研究选择和数据提取
所有调查“液体超负荷(FluidOverload，FO)”(定义为体重增加5%)或正性“累积液体平衡(cumulativefluidbalance，CFB)
对成人重症监护患者死亡率的影响均符合条件。我们排除了动物研究和儿童人群(年龄16岁)，孕妇，非危重患者，特定的危重患者亚群以及早期目标导向治疗试验。随机对照试验仅在系统综述部分进行评估。评估遵循流行病学指南中对观察性试验的Cochrane/meta分析进行系统评价。
综合资料
共有31项观察性研究和3项随机对照试验，共31,名ICU患者符合纳入标准。荟萃分析仅包括观察性研究。体液超负荷和累积性液体正平衡均与合并死亡率相关：在ICU停留3天后，经调整的体液超负荷相对风险为8.83(95%CI，4.03~19.33)，累积性液体正平衡为2.15(95%CI，1.51~3.07)，在任何时间点，调整后的液体超负荷相对危险度分别为2.79(95%CI，1.55~5.00)，累积性液体正平衡为1.39(95%CI，1.15~1.69)。液体超负荷与急性肾损伤(相对危险度调整后为2.38;95%CI，1.75~2.98)和手术(相对危险度调整后为6.17;95%CI，4.81~7.97)患者的死亡率相关。脓*症(校正后的相对风险，1.66;95%CI，1.39~1.98)，急性肾损伤(校正后的相对风险，2.63;95%CI，1.30~5.30)和呼吸衰竭的患者，累积性液体正平衡与死亡率相关(调整后的相对风险为1.19;95%CI为1.03/1.43)。累积性液体正平衡每增加1升，死亡风险增加1.19倍(95%CI，1.11~1.28)。
结论
对观察性研究进行了系统的回顾和荟萃分析，报告了调整后的风险评估，表明体液超负荷和累积性液体正平衡与普通人群和特定危重患者亚组的死亡率增加相关。(CritCareMed;XX：00-00)。
关键词
重症监护;危重症;液体超负荷;液体治疗;重症监护室;死亡率;累积性液体正平衡。
背景
静脉液体疗法是重症患者最常见的治疗方法。重症监护室的液体疗法有几个目标，例如低血容量或液体重新分布改变状态下的置换，维持治疗以及进行复苏以恢复重要器官的循环。
目前使用的静脉输液的主要限制之一是由于第三间隙外渗而对血液动力学的影响短暂，在重症患者中尤其如此。他们经常患有毛细血管渗漏，并且在1小时后可能只有不到5%的输注液留在脉管系统中。进行大容量补液策略和体液隔离增加与严重疾病相关。因此，这通常会在重症患者中导致明显的液体超负荷。越来越多的观察证据表明，液体超负荷导致重症患者的病死率增加。此外，一些较小的研究表明，液体超负荷与多种不良反应相关，例如AKI的恢复受损，需要机械通气，愈合能力受损和腹腔间隔室综合征。因此，对重症患者输液的风险效益比进行了调查。一些观察性研究已经调查了液体超负荷与死亡率之间的关系。在这项观察性研究的荟萃分析中，我们综合了有关液体超负荷及其对重症患者死亡率的影响的观察性证据。
材料和方法
这项观察性研究的系统评价和荟萃分析是按照《系统综述和荟萃分析首选报告项目指南》(PRISMA)以及流行病学指南中观察性试验的荟萃分析进行报告。该协议已在国际前瞻性系统评价登记表()中进行了注册。
所有研究均符合条件，研究了液体超负荷(FO)(由体重增加5%定义)或正累积体液平衡(CFB)对成人重症监护患者死亡率的影响。动物研究和儿童人群(年龄16岁)，孕妇，非危重患者，特定的危重患者亚群以及早期目标导向治疗被排除。PRISMA流程图如图1所示。荟萃分析排除了随机对照试验(RCT)，仅作为叙述进行评估。
定义
目前在重症监护中尚无明确的FO定义。尽管基于体重的定义(FO;入院后体重增加5%)可能是最准确的，并且经常用于肾脏病研究，但入院前的体重通常是未知的，只在危重患者中进行评估。因此，许多研究使用正CFB(输入输出)作为重症患者FO的替代变量。CFB不考虑汗水或难以量化的明显液体损失，例如腹泻。由于这些原因，CFB作为FO的替代标记可能会有误差。此外，需要注意的是，CFB阳性本身并不意味着患者体液过多。但是，大多数研究重症患者的FO和死亡率的研究均使用CFB作为FO的替代品。从我们的分析中排除这些试验可能会与当前发表的文献大相径庭，因为所有这些研究都专门用于调查危重病中的FO。因此，尽管存在局限性，我们仍将数据报告为FO(基于重量的定义)或正CFB。汇总不同类型的主要死亡率：ICU死亡率，住院死亡率，短期死亡率(至多30d)和长期死亡率(至多90d)数据用于分析。
研究结果
本研究主要目的是评估重症监护病房入院后3天内FO或CFB对死亡率的影响。根据之前的报道，我们在第3天采用FO或CBF作为主要终点。对于已确定急性肾损伤(AKI)患者的研究仅评估其次要结局。第二个目标是在ICU住院期间的任何时间点，FO/CFB与死亡率的关系。我们还评估了FO/CFB对脓*症/脓*性休克，呼吸道疾病，AKI患者和外科手术患者死亡率的影响。此外，我们评估了CFB对死亡率的定量影响以及重症患者FO/CFB对以患者为中心的重要结局---肾脏替代治疗[RRT]，感染，机械通气和ICU住院时间的影响。
数据合成
使用DerSimonian和Laird提出的随机效应模型进行了定量分析，以汇总测量的效应，并使用不同的风险等级作为二元结局的相对风险(RR)的近似值，比较有/无FO/CFB的患者，即优势比，危险比，RR和合并相对危险度。该方法还用于估计每1升CFB对死亡率的定量影响。如果一项研究中多个时间点都提供了有关FO/CFB的数据，则首先使用固定效应模型将这些效应大小合并。试验中的异质性使用I2-统计学进行评估。考虑任何异质性后，对通过荟萃分析获得的合并效应大小进行解释。使用Egger检验和漏斗图评估发表偏倚。
采用Stata13.1(StataCorp，CollegeStation，TX)进行统计分析。
结果
总共检索和筛选了7,篇文章。对46个试验进行了全文分析，纳入了34项试验(73.9%)(31,名患者)。本荟萃分析仅包括观察性研究。34项试验中有23项(67.6%)为荟萃分析提供了合适的数据，其中5项研究了FO和18研究了CFB。这些试验中有11个提供了用于计算主要终点的数据(图2)，16个试验包括了评估FO/CFB对死亡率的总体影响(任何时间点的死亡率)，还有8个试验提供了CFB数据在荟萃分析中包括了以每升为基础的摄入量(图3)。以叙述方式评估了11项试验。
纳入的试验于年至年之间发表。在所有纳入的试验中，在败血症患者12例(35.3%)，手术患者4例(11.7%)，肾衰竭患者10例(29.4%)，呼吸衰竭的患者4例(9.4%)，重症监护患者中4例(9.4%)。大多数试验是回顾性观察性试验(n=20;58.8%)，有11项试验(32.4%)是前瞻性观察性试验，三项试验(8.8%)是RCT。
液体超负荷/正累积液体平衡和死亡率
十一项试验评估了在ICU住院的前3天的FO/CFB，而16项试验评估了FO/CFB对死亡率的总体影响。FO和CFB均与合并死亡率相关(ICU停留3天后评估：FO8.83[95%CI，4.03~19.33;n=1]和CFB2.15的校正后相对危险度[aRR]
[95%CI，1.51~3.07;n=4])。在任何时间点的对应值是FO2.79的aRR(95%CI，1.55~5.00;n=3)。CFB的aRR为1.39(95%CI，1.15~1.69;n=5)(图2)。
调整后的试验之间的异质性相当大(CFB第3天的I2=63.2%，CFB的总体影响I2=86.5%，FO的总体影响I2=73.5%)。漏斗图和Egger测试在任何时间点均未显示FO或CFB的发表偏倚。
正累积液体平衡对死亡率的量化影响
在八项试验中进行了调查(见图3)，CFB每增加1升，经调整的死亡风险就增加了1.19倍(95%CI，1.11~1.28)。对所有纳入研究(包括RCT)的系统评价表明，CFB较高的患者死亡率较高(9，44~53)。
重症监护患者亚组
图4总结了一些重症患者亚组的相对疗效。
关于使用调整效果措施调查重要亚群死亡率的研究资料有限。在急性肾功能衰竭患者和外科手术患者中，FO与死亡率相关(aRRAKI1.99[95%CI，1.34~2.98;n=2]和aRR手术患者6.17[95%CI，4.81~7.97;n=1])。在脓*症或呼吸衰竭患者中，没有调查FO对死亡率的影响。CFB与败血症，急性肾衰竭或呼吸衰竭(每例n=1)患者的死亡率相关：aRR脓*症1.66(95%CI，1.39~1.98)，aRR急性肾衰竭2.63(95%CI，1.30~5.30)和aRR呼吸衰竭1.19(95%CI，1.03~1.43)。
体液超负荷的其他重要的临床结果
FO/CFB的疗效大小和重要的临床结局在图5中给出。此外，我们的系统文献分析显示，一项采用保守而不是宽松的输液策略的无通气天数显着增加(大于28天，14.6±0.5vs12.1±0.5;p0.)。进一步的研究表明，A与B之间存在显著差异。
机械通气期间采用限制性和自由液体疗法分别为(中位16.8hr[四分位间距(IQR)，7.0~26.5]VS中位数37.8hr[IQR，22.0~.5];p0.02)，
FO/CFB对血管加压药时间的影响未在任何符合此评价条件的研究中进行评估。
敏感性分析
FO/CFB评估的时间点和死亡率类型显示在补充图3和4中。
讨论
对观察性研究的系统回顾和荟萃分析表明，FO和CFB阳性均与重症患者的死亡率增加相关。我们的数据还表明，FO和CFB阳性也可能与重症患者的多个重要亚组(例如脓*症/脓*性休克，AKI，呼吸衰竭或手术后患者)的死亡率有关。
缺乏其他重要结果的数据，例如是否需要RRT，继发感染，使用升压药的时间和住院时间。
人们早就知道FO对重症患者可能有害。早在年，《CHEST》杂志就描述了脓*症危重患者的液体负荷与生存率之间的相关性。一项针对36名脓*症患者的小型研究显示，在第三天，液体平衡为负值可提高死亡率，并且液体平衡为负值可独立预测重症患者的存活率。在过去的十年中，FO及其对重症患者结局的影响一直是重症监护医师之间激烈辩论的主题。
通过讨论，得出了包括在该分析中的31项观察性试验以及有关液体限制策略的三个RCT。我们的荟萃分析总结了当前可获得的观察数据，并表明FO和液体正平衡可能与重症患者的死亡率明显有关。
但是，这项荟萃分析中有两项研究未显示CFB(在任何时间点)与死亡率之间存在关联，因此值得讨论。首先是对名感染性休克患者进行的多中心的事后分析。在该试验中，死亡率从负液体平衡组的46.6%上升到CFB阳性最高组的58.4%。但是，其影响未达到5%的显着水平。第二项试验是一项针对例患者的前瞻性急性护理手术研究，该研究在校正混杂因素后未观察到CFB与死亡率之间的关联。作者认为，样本量可能太小而无法检测出统计差异。然而，本研究揭示了术后第5天液体负平衡的保护作用，以及在调整混杂因素后对术后并发症的保护作用。
此外，本研究中包括的有关现有CFB阳性文献的叙述和定量评估(使用调整后的效果指标)表明，在临界状态下，正体液平衡量和为重病人死亡率之间存在相关性。
尽管我们对观察数据的荟萃分析表明FO和CBP不利于患者的生存，但是，需要强调的是FO是当前输液管理实践的“副作用”。因此，在前瞻性随机对照临床试验中评估输液策略至关重要，目的是最大程度地减少重症患者的输液量。重要的是，一些前瞻性随机对照试验已尝试将输液量减至最少，但它们对生存益处均不利。
尽管早期的荟萃分析显示，在危重和受伤的患者中采用限制性液体管理方案可以降低死亡率(死亡率为24.7%vs33.2%;OR为0.42(95%CI为0.32~0.55;p0.0)，近期对脓*症重症患者的限制性液体复苏和自由液体复苏给药方法的荟萃分析未发现液体受限导致死亡率降低(RR，0.87;95%CI，0.6-1.10)(64)。此外无论是支持限制性或自由性液体管理方法研究的数量和质量都偏低。
因此，目前尚不清楚限制重症患者的FO/CFB是否会真正降低死亡率。
目前正在进行的CLASSIC试验是一项大型的国际多中心研究，比较了脓*性休克患者的限制性液体疗法与自由液体疗法，这可能会进一步阐明该问题。但是，CLASSIC研究的主要终点是90天死亡率，这可能受液体限制以外的许多其他因素影响。因此，液体限制是否可以改善结局仍有待确定。
我们的数据表明FO/CFB对AKI的重症患者的死亡率影响特别大。FO/CFB会导致严重的器官并发症，例如心脏功能降低，腹腔内压力(IAP)升高和肾静脉充血。IAP会导致肾脏灌注减少，并另外降低静脉回流，后者降低心输出量，这本身又不利于肾脏和腹部的灌注，从而形成恶性循环。此外，还发现肾静脉流出受阻(肾静脉充血)是造成肾脏损伤的重要原因。这也许可以解释为什么FO/CFB对AKI患者的死亡率特别高。
尽管对重症患者的FO和死亡率进行了系统回顾/荟萃分析，但我们在当前文献中发现了一些需要进一步考虑的重要局限性。首先，尽管大量文献谈到了重症患者的FO现象，但大多数试验(88.0%)使用CFB阳性作为FO的替代变量。FO的定义因此缺乏准确性，应质疑其用法。但是，目前尚无一个让临床医生和临床试验广泛接受的FO定义。我们试图通过提供FO(基于体重的定义)和CFB阳性的可用证据来解决此问题。其次，对于某些试验，尚无调整后的效果措施。FO/CFB在很大程度上取决于疾病的严重程度和其他重要的协变量，例如年龄，入院类型和潜在疾病。为了解决此问题，我们分别提供了调整后和未调整后的值。第三，目前尚无关于评估FO/CFB的时间点的通用标准，这可能会对结果产生重大影响。因此，尽管根据先前的调查，我们将ICU第3天作为主要结局，但我们还提供了其他时间段的敏感性分析。我们分析的一些局限性值得讨论。首先，我们的荟萃分析的主要局限性在于它主要基于观察研究。尽管FO是一种“现象”，与液体复苏相反，它不能被随机化，因此只能在观察性研究中进行评估，此类研究中固有的一些非常重要的偏见需要加以考虑，例如消除未经测量的可能性混杂因素。此外，不可能得出FO/CFB与死亡率有因果关系的结论。此外，也可以采用反向因果关系，即患者不会(仅)因积聚液体而死亡，而是接受液体，使他们病得更重，更容易死亡。在我们的荟萃分析中，我们分别分析了调整后和未调整后的死亡率，以显示这一重要偏差。
其次，在此分析中，只有五项试验基于体重增加来定义FO。大多数研究使用阳性CFB，这可能是不准确的，例如，由于蒸发和其他难以量化的损失以及入ICU之前的体液消耗量。此外，重要的是要注意，CFB阳性本身并不意味着患者体液过多。因此，使用正的液体平衡作为FO的替代指标可能会产生误导，并导致高估“液体超负荷”患者的人数。因此，我们分别分析了FO/CFB。尽管如此，我们的结果仍然表明，CFB阳性也可能与死亡率有关。
第三，即使我们对四组重症患者进行了亚组分析，也可能存在明显的共线性，特别是在脓*症和AKI组之间以及脓*症和呼吸衰竭/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)之间，因为脓*症可能是许多情况下引起急性AKI或呼吸衰竭/ARDS的根本原因。另外，应该指出的是，我们没有进一步区分不同类型的亚组(例如，患有腹部脓*症的患者，患有“急性慢性肾脏损伤”的患者等)，并且排除了针对非常特定患者人群的试验。但是，FO/CFB可能对其他子组特别有害。此外，目前尚无心源性休克中FO/CFB患者的数据，因此无法对该患者亚组得出结论。
第四，关于其他重要结果的可用数据很少，例如机械通气时间，RRT的需要和时间，或ICU/医院住院时间，并且可用数据经常受到多重比较的问题。第五，尽管此荟萃分析针对“成人重症监护患者”，但必须承认，重症患者是极其异质的患者群体，当前重症监护研究的趋势趋向于表征重症患者的“表型”，未来的研究应该仅包括定义明确的患者亚组。
结论
我们对报告调整了的风险估计的观察性研究的系统回顾和荟萃分析表明，FO和阳性CFB可能与危重患者死亡率有关。关于调整效果的方法来调查重要亚组的死亡率的数据很少。目前的证据表明，FO/CFB与AKI，败血症，呼吸衰竭和手术后患者的死亡率有关。此外，在重症患者中，液体正平衡与死亡率之间显然存在正相关。
当前关于FO的文献有重要的局限性，例如缺乏对FO的明确定义以及缺乏评估FO的标准化时间点。这些重要问题应在将来加以解决。
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