翻译：席绍松校对：王剑荣
本研究的目的是探索接受静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)支持的重度成人呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的镇静管理。我们对年1月至年10医院接受治疗的患者进行了回顾性的总结。记录每日给药(镇静、镇痛、肌松和抗精神类药物)、镇静深度(镇静躁动量表[SAS]评分)、谵妄评估和康复活动。45名(33名男性，中位年龄:47[35-56]岁)因呼吸道感染(91%)接受VV-ECMO治疗的成年ARDS患者(中位PaO2/FiO2:71[59-83])，中位时间11[7-17]天。ECMO启动后，96%患者通过持续输注咪达唑仑(49%)、丙泊酚(18%)，或咪达唑仑联合丙泊酚(29%)深度镇静;同时，98%的患者使用阿片类药物(其中93%为芬太尼)。患者置管后，在过渡为轻、中度镇静(SAS≥3)之前，持续深镇静的中位时间为6[3-10]天。在ECMO撤离之前，77%的存活患者为中度或轻度镇静，20%的患者没有接受镇静，9%的患者没有接受阿片类药物。ECMO期间，58%的患者谵妄评估阳性，24%的患者出现躁动(SAS=6)。ECMO支持期间，71%的患者在置管后7[4-12]天内接受躯体锻炼。总之，我们发现，尽管患者在VV-ECMO启动后长期处于深度镇静状态，但许多患者仍能安全达到轻度镇静和主动康复活动。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)占重症监护病房(ICU)住院人数的10%，死亡率接近50%。虽然机械通气(MV)是ARDS患者的主要支持疗法，但它与呼吸机相关的肺损伤有关。肺保护性通气策略通过提供小潮气量和限制吸气压力，可大大降低ARDS死亡率。但对于严重ARDS患者，在肺保护性通气的限定内，可能无法实现氧合和通气目标。静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)可用于这些病例，以支持气体交换，并通过允许肺在最小潮气量和压力下休息，从而促进原发病的恢复。在ECMO患者治疗过程中，镇静管理是一个重要的考量因素，但对这一人群并没有循证的指导方针。对于内科手术患者，强烈建议尽量减少镇静(例如，实施每天中断镇静或浅镇静策略)。这些策略已证明改善了预后，包括缩短了MV时间和ICU住院时间。10名在危重疾病早期接受深度镇静治疗的患者使用呼吸机的时间较多，住院病死率高，在0.5和2年的随访中死亡率较高。早期过渡到最小镇静也有利于康复活动。置管后48-72小时内的康复活动可改善出院时的功能状态，减少谵妄、减少ICU和住院时间。接受ECMO治疗的患者还可能面临导向深度镇静和制动的额外挑战，如严重低氧血症和对病人主动拔管的恐惧。此外，病人体位的改变可能会影响ECMO血流和使氧合恶化。与常规通气的ARDS患者一样，呼吸机不同步可能导致氧需求增加，并可能对潮气量和跨肺压产生不利影响。对于VV-ECMO支持的ARDS患者，最佳的镇静镇痛策略尚不清楚，数据也很少。在我们的研究中，我们描述了在有经验的ECMO中心使用镇静剂、镇痛药、神经肌肉阻断剂(NMBA)和抗精神病药的特点。我们描述了镇静深度、康复努力，以及在ECMO治疗过程中躁动和谵乱的发生率。这些数据可用于其他危重病患者临床指南实践的评估，从而作为其他ECMO中心的参照，并形成关于在该人群中优化镇静管理的假设。材料和方法
研究设计和患者选择
在这项回顾性研究中，我们医院(TGH)接受VV-ECMO支持的ARDS患者的镇静镇痛实践。我们对年1月至年12月间ARDS患者或ECMO支持患者的镇静和机械通气进行了全面的文献检索，以确定最重要的变量。这项研究得到了加拿大多伦多大学健康网络研究伦理委员会的批准。数据取自年1月至年10月期间接受VV-ECMO治疗的所有18岁以上严重急性呼吸窘迫综合征患者的记录。我们排除了肺移植患者、原发性移植物功能障碍的肺移植患者、导致呼吸衰竭的非ARDS原因(CTEPH和哮喘状态)，以及肺减容术后并发ARDS的患者，因为他们先前存在的肺部病理可能会影响他们的预后。严重ARDS(PaO2/FiO)的患者被选为VV-ECMO的候选者，ECMO小组决定在MV的第一周内插管。医院外缺乏透视设备，所有的院外置管都采用颈静脉-股静脉的方式。院内置管也根据医师的水平选择颈静脉双腔导管或者颈静脉-股静脉导管。ECMO患者未实施程序化的镇静管理。在护理这些病人时，护士与病人的比例是1:1或2:1。所有患者在接受VV-ECMO时，均采用可耐受的“肺休息”策略(吸气峰压20cmH2O，呼气末正压10cmH2O，呼吸频率10次/min，FiO%)。数据收集
我们记录了患者在ECMO启动前的人口统计学特征、MV和呼吸参数。记录3个时间点的镇静和镇痛数据(给药方式、用药方式和每日中位剂量):ECMO启动后48小时、ECMO停止前24小时和ECMO停止后48小时。苯二氮卓和阿片类药物剂量分别为咪达唑仑(1mg咪达唑仑=0.5mg氯硝西泮)和芬太尼(0.1mg芬太尼=2mg二氢吗啡酮=10mg吗啡)。对于ECMO期间肌松的患者，我们记录了NMBA药物、输液持续时间和4个成串刺激。记录谵妄发生率(-年采用重症监护谵妄筛查检查表，-年采用重症监护病房意识错乱评估方法[CAM-ICU]患者)和躁动(镇静-激动量表[SAS]评分≥6)、抗精神病药物服用(药物，每日中位剂量)和身体约束的使用情况。还描述了康复活动(到第一次理疗和达到最大活动/锻炼的时间)。其他参数包括患者主动拔管的发生率和联合干预的实施(血液制品、血管加压药、正性肌力药物、肾脏替代治疗和呼吸机/氧合治疗)。镇静深度
记录每个患者从ECMO开始到ECMO停止后72小时的每日SAS评分。SAS评分范围从不清醒(SAS评分=1)到危险性躁动(SAS评分=7)，是一种有效可靠的镇静评估工具，可用于测量成人ICU患者的镇静质量和深度(具有高度的评分员间可靠性，并可在不同的临床情况下区分不同的镇静水平)，每位患者的镇静深度被定义为“深度”(SAS评分3)、“中度”(SAS评分=3)或“轻度”(SAS评分3)。因为患者在一天中都会收到多个SAS评分，我们将这些评分作为连续变量处理，并根据患者在某一天接受的中等或轻度评分的比例来确定镇静深度。如果每日超过33%的SAS得分3，则患者在当天被归类为轻度镇静;如果每日超过33%的SAS得分=3、但不超过3，则当天被归类为中度镇静;如果他们都不满足这两个标准，则被归类为深度镇静。结局
记录ECMO病死率，MV、ICU和住院时间。结局数据仅适用于病人在TGH治疗期间。除非在TGH的随访记录中有报告，否医院，有关结局的数据就不能被采用。讨论
这是第一次在经验丰富的中心对使用VV-ECMO治疗的ARDS患者进行镇静实践的详细研究。我们回顾性队列研究的主要发现如下。首先，在ECMO开始后，患者通过持续的镇静剂和阿片类药物的输注、持续的肌松、以及有限活动或制动等方式进行深度镇静。其次，咪唑安定和异丙酚是最常用的镇静药，芬太尼是最常用的阿片类药物。第三，在ECMO期间，大多数患者达到中度或轻度镇静的反应状态，少数患者在停止ECMO时未使用镇静剂或阿片类药物。第四，在中度和轻度镇静期间，部分患者参与了主动康复活动。第五，使用ECMO时谵妄非常普遍，与此相应的是使用抗精神病药物和身体约束的比例很高。随着ECMO的使用越来越多，评估可能影响患者预后的支持性治疗的使用非常重要，包括镇静和镇痛管理、谵妄和康复。在非ECMO危重患者中，这些领域已经得到了很好的研究，并形成了循证指南。例如，过度镇静，特别是在危重病早期(在MV开始或ICU入院后48小时内)，明显与不良结局相关，包括MV持续时间更长和病死率更高。谵妄与ICU和住院时间延长、ICU和住院死亡率较高有关。早期康复可改善结局，包括出院时功能状态改善、谵妄减少、机械通气患者无机械通气天数增加。在我们的队列中，ECMO启动后长时间深镇静的潜在原因包括严重低氧血症、肌松、人机对抗和自主呼吸、血流动力学不稳定、拔管的担忧、或患者烦躁和临床医生舒适度。虽然插管后立即进行深度镇静可能是必要的，但考虑到78%的患者在ECMO期间至少实现了1天的中度或轻度镇静，20%的存活患者在24小时内没有接受任何镇静剂，因此在ECMO撤离之前患者保持清醒和互动是可行和安全。这些观察结果强调了每天评估镇静需求的必要性，并且，在对轻度镇静没有障碍的情况下，不断尝试减轻镇静。可以想象，稳定的VV-ECMO患者在插管后可能会减停至轻度镇静、甚至无镇静。然而，需要进行前瞻性研究，以进一步确定这种转变是否可以在ECMO的早期安全实施。早期康复(72小时内)和程序化活动方案的实施改善了机械通气患者的预后，包括出院时功能状态更好、谵妄减少、无呼吸机天数增加、ICU和医院住院时间缩短，尽管后一种关联仍然存在争议。在我们的队列中，是在ECMO插管后的7天后开始物理治疗的，只有一名患者能够站在床边。相反，在对例ECMO患者的回顾性研究中，第一次物理治疗治疗发生在2天内(IQR为1-4.5)，18%的患者实现了步行，23%的患者在接受ECMO时拔除气管插管。我们的研究队列中，在ECMO支持过程中物理治疗的介入延迟、主动康复活动的完成率较低，其原因主要有深度镇静、缺乏程序性康复活动方案、有限的理疗资源、股动脉插管的比率高、以及医生的工作舒适度。结果
在研究期间，名接受ECMO治疗的患者(56名心脏病患者和95名呼吸系统患者)中，45名(30%)为接受VV-ECMO支持的ARDS患者，并被纳入本研究(表1)。ECMO支持下的其余呼吸病例为移植前过渡(n=34)、非ARDS的呼吸衰竭(n=12;继发于慢性血栓栓塞性肺动脉高压、哮喘状态等)，以及肺减容术后的ARDS(n=4)。大多数患者为男性(73%)，中位年龄为47岁(IQR，35-56)。入院时查尔森合并症指数中位数为1(IQR，0-2)，91%的ARDS病因是呼吸道感染。使用NMBA(93%)、肺复张策略(51%)和俯卧位(42%)是ECMO前最常见的治疗方法。在ECMO开始前24小时内，中位PaO2/FiO2为71(IQR，59-83)，中位吸气峰压为34cmH2O(IQR，21-28)。大多数患者(73%)采用颈静脉-股静脉插管，27%采用颈静脉双腔插管。从插管到拔管或死亡的中位ECMO持续时间为11天(IQR，8-17)。ECMO期间使用的镇静剂有咪唑安定87%(n=39)，氯硝西泮44%(n=20)，丙泊酚76%(n=34)，可乐定36%(n=16)，右美托咪定7%(n=3)，氯胺酮2%(n=1)。在ECMO开始后，患者在首次中到轻度镇静之前，深镇静中位时间为6天(IQR，3-10)(图2)。只有78%的患者在ECMO支持下达到≥1天的轻度或中度镇静。每个病人ECMO支持天数64%的时间都是经过深度镇静的。在我们队列记录的天ECMO治疗中，29%(天)用于轻度镇静，17%(天)用于中度镇静，54%(天)用于深度镇静。肌松(n=36，80%)常伴有深度镇静，尤其是在ECMO启动后(64%的患者在48小时内)。患者在ECMO治疗过程中的肌松药物包括顺阿曲库铵(56%)、罗库溴铵(13%)或两者联合(11%)，中位输液持续时间为24小时(IQR，12-98;见表2。躁动，谵妄和并发症
采用ICSDC(33%的患者)或CAM-ICU评分(67%的患者;表3)对患者进行ECMO时的谵妄评估。ECMO支持下的所有患者均进行谵妄评估，但只有33名患者(73%)在SAS评分为3分时进行谵妄评估(如果患者的SAS评分3，则无法诊断谵妄)。在这些患者中，26名(58%)在ECMO治疗期间至少有一个谵妄的ICSDC或CAM-ICU评分阳性。在我们的队列中，四分之一的患者至少有1个SAS为6分(非常激动或危险的激动)。氟哌啶醇(49%)和奎硫平(76%)是整个ECMO中仅有的抗精神病药物。氟哌啶醇的中位日剂量为15mg(IQR，5-25)，奎硫平的中位日剂量为mg(IQR，50-mg)。40%的患者使用身体约束，中位时间为3天(IQR2-7)。3名患者(7%)发生了4次患者主动拔管事件：1例自行拔除气管插管，3例拔出外周静脉导管。康复锻炼
71%的患者在使用ECMO时至少接受过一次物理治疗(PT)(见表3，补充数据，