创新点
中国科学院大连化学物理研究所秦建华和合作者利用器官芯片技术，建立了基于组织水平的新冠病*感染模型，模拟了新冠病*感染人体导致的肺组织损伤和免疫反应等，为新冠病*致病机制研究和快速药物评价等提供了新策略和新方法。
关键词
新冠肺炎，器官芯片，COVID-19,SARS-CoV-2，中国科学院大连化学物理研究所
新型冠状病*（SARS-CoV-2）感染已导致全球大流行，新冠病*感染引起的疾病（COVID19）确诊病例仍在持续增长，严重威胁人类健康。新冠肺炎主要临床症状有发热、乏力、咳嗽等，重症患者可出现急性呼吸窘迫综合征及多器官功能衰竭等严重症状。目前新冠肺炎的临床治疗以综合治疗为主，仍缺少特效药物。尽管在前期工作中，已有细胞水平和动物模型用于新冠病*研究，但在一定程度上仍存在细胞模型过于简单，动物模型周期长，耗费大等诸多局限。现阶段，仍迫切需要建立能有效反映人体对新冠病*响应的人源性感染模型，这对于新冠病*致病机理研究和加快药物研发等具有重要意义。中国科学院大连化学物理研究所秦建华和合作者首次利用器官芯片技术，建立了基于组织水平的新冠肺炎疾病模型，在体外模拟了新冠病*感染人体导致的肺屏障功能障碍，免疫细胞粘附，炎症因子释放和肺血管内皮细胞损伤等一系列病理生理过程，反映了由人体多种细胞参与介导的复杂的病原-宿主相互作用。这也是自新冠疫情爆发以来，利用器官芯片开展新冠病*感染模型研究的首次报道。器官芯片是一种基于工程生物学策略的体外器官生理微系统。实验中，研究者从人体内肺泡结构和功能特点出发，设计建立了一种仿生肺泡多层芯片装置，通过在肺泡侧和血管侧的微腔内进行多种细胞的动态3D共培养，模拟包含多种人肺细胞、免疫细胞、机械流体、细胞基质和组织界面等复杂因素的肺泡-毛细血管屏障及组织微环境。利用该芯片装置，在中科院昆明动物所BSL-3实验室内开展新冠病*攻*试验。结果显示，当芯片肺泡侧上皮细胞暴露于新冠病*后，感染48小时后在人肺泡上皮细胞内可见大量病*复制，并出现肺微血管内皮细胞细胞间连接蛋白表达下调，组织屏障完整性受损等表现。转录组分析发现，SARS-CoV-2感染在两种细胞中可分别引起不同的响应机制，可分别激活肺上皮细胞中I型干扰素通路和血管内皮细胞中JAK-STAT通路等。结果提示，人肺泡上皮细胞是病*复制的主要场所，具有更强的病*易感性，而人肺微血管内皮细胞中病*载量则较低，提示病*可能通过感染肺上皮细胞后间接作用于内皮细胞引起系列改变。此外，结果显示，病*感染可促进血管侧灌注的人外周血免疫细胞与血管内皮细胞粘附增加，并释放出大量的炎症因子（如IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α）；提示新冠病*感染可能通过激活人体免疫细胞释放大量炎症因子，进一步诱发肺血管内皮损伤。在此基础上，研究者还针对抗病*化合物药效进行了初步测试和评价。这种新型模型系统可在组织器官水平反映与人体高度相关的新冠肺炎主要病理生理特征，以及体内由多细胞参与介导的病*-宿主复杂相互作用。它不仅可以得到传统试验模型难以获取的动态生物学信息，还具有建模周期短、成本低、人源性和易于观测等多种优势，显示了器官芯片技术在应对重大传染病，开展病*致病机制、传播途径研究、疾病模拟和快速药物评价等方面的重要应用潜力。相关结果发表在AdvancedScience(DOI：10./advs.)上，文章共同第一作者为张敏、王鹏、罗荣华、王亚清为共同第一作者；秦建华和郑永唐为共同通讯作者。
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