上海医院
背景：芬太尼是术中最常使用的阿片类药物，但可能术后呼吸系统并发症（PRCs）风险增高有关。
方法：我们对预先指定的全麻下例成人非心脏手术进行分析。使用多变量逻辑回归分析，我们评估了术中芬太尼剂量和术后3天呼吸系统并发症（PRCs）发生率的之间的关系（PRCs定义为术后再插管，呼吸衰竭，肺炎，肺水肿或肺不张）。同时分析了病人临床特征、手术位置和不同麻醉药物对结果的影响。
结果：术后三天共有（12.9％）名患者出现了肺部并发症。和高剂量术中芬太尼使用对比[中位数：3.85;间四分位数范围（IQR）：3.42-4.50ug/kg，四分位数4（Q4）]，术中低剂量芬太尼[中位数：0.80，IQR：0.00-1.14ug/kg，四分位数1（Q1）]与PRCs低风险发生显著相关[Q1vsQ4：10.9％vs16.2％;调整后的OR（aOR）=0.79，95％的可信区间0.75-0.84;p0.;调整绝对风险差异（aARD）=1.7％]。患者接受胸外科手术（p0.；aARD=6.2％），使用高剂量的吸入麻醉药（p=0.；aARD=2.2％）和使用神经肌肉阻断剂（NMBAs）（p0.;aARD=3.4％）会增强低剂量芬太尼降低术后肺部并发症风险的效果。探索性分析表明相比没有使用芬太尼，低剂量芬太尼与较低的术后肺部并发症发生率相关（十分位数2vs十分位数1：aOR=0.82，95%可信区间0.75-0.89，p0.）。
结论：术中低剂量芬太尼（70kg患者总量约60-ug）相比较于不使用芬太尼和高剂量芬太尼，有着较低的术后肺部并发症发生率。在特定的病人中此效果会被增强放大。
在接受常规手术后，术后呼吸系统并发症（PRCs）发生率约为3-9％，且与住院时间延长，较高死亡率以及医疗费用相关。之前已经有一些研究，通过最优化麻醉药物使用策略来最大限度地减少术后并发症。已有研究证实吸入麻醉药和神经肌肉阻断剂的剂量与PRCs风险有关。
慢性病患者长期使用阿片类药物会增加术后肺部并发症，但术中阿片类药物的使用与呼吸系统并发症发生率的关系是目前还不清楚。阿片类药物可引起剂量依赖性中枢呼吸抑制，会导致呼吸性酸中*及高碳酸血症。本研究旨在探索芬太尼剂量与接受非心脏手术的术后3天肺部并发症发生率之间的联系，还试图探索哪类患者易受到芬太尼影响而发生PRCs。
方法
研究设计和设置
本研究分医院（波士顿，马，美国）年1月到年12月接受手术常规全麻的患者。病人的选择：接受全身麻醉气管插管并立即于手术结束后拔管的患者。排除标准：年龄小于18岁，ASA评级6级的脑死亡患者，临床数据缺失。
暴露因素
暴露因素被定义为术中芬太尼总剂量（μg/kg）。然后根据术中芬太尼剂量从低到高将患者等分成四组（Q1-Q4）。
主要结果
主要结果定义为，在术后3天内出现呼吸系统并发症（再插管、肺水肿、肺炎或肺不张）。
协变量数据
本研究对如下混杂因素进行进一步分析：患者临床特征（性别，年龄，体重指数）；住院类型（急诊或住院）;ASA分级;术后呼吸并发症预测评分（SPORC评分）；高风险的外科手术和急诊手术等；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征评分（SPOSA）；一些高风险的并存病如高血压、房颤、慢性肺疾病、充血性心力衰竭、糖尿病、高脂血症、半身瘫痪/截瘫、肝脏疾病、肺动脉高压和术前1年内确诊的冠心病等；术前90天内使用过任何阿片类药物。
此外，分析了患者的手术中特征变量，例如使用椎管内麻醉（硬膜外，脊麻或脊硬联合）、手术持续时间和相对手术工作量（作为一个复杂性手术标记标准）、神经肌肉阻断剂剂量、血管活性药物剂量（去甲肾上腺素当量）、长效阿片类药物剂量（美沙酮，吗啡，氢吗啡酮，和舒芬太尼）、挥发性麻醉剂剂量（年龄调整后的最小肺泡浓度（Mac））、少浆红细胞用量和保护性肺通气（驱动压力≤15mmHg）、吸气O2的分数浓度，和术中低血压（定义为平均压55mmHg）。混杂因素变量按照的线性假定归类。使用c-统计进行模型分析[AUG（曲线下面积）]，以检验不受暴露因素影响的混杂因素的模型辨别力。
探索性分析
为了更细致的探索芬太尼剂量与术后PRCs发生之间的关系，我们把患者根据芬太尼使用剂量进行十等分，其中最低剂量组包含了那些术中没有使用任何芬太尼的患者。
本研究同时观察了术中芬太尼剂量与术后肠梗阻以及其他预后的关系。
为了分辨出可能容易受芬太尼剂量交互作用影响导致产生临床预后差异的临床亚组患者，我们分析了年龄、BMI、手术的位置（胸外科手术和腹部手术）和其他术中药物（吸入麻醉药、神经肌肉组织剂）的影响。通过整合的相互作用纳入主要模型分析。
为了确定临床有意义的风险差异，研究评估了从低到高芬太尼剂量的绝对风险差异，对于连续变量，我们定义根据四分位数分为四组纳入暴露因素。
灵敏度分析
为了评估研究结果的稳定性，我们进行了灵敏度分析。研究分析了，当只考虑主要呼吸并发症如再插管或呼吸衰竭甚至只考虑术后3天内再插管为主要结果时，低剂量芬太尼使用与低术后肺部并发症发生率是否仍然相关。
统计方法
对术中芬太尼剂量和二分类结局变量进行逻辑回归分析，对术中芬太尼剂量与住院时间和住院费用使用负性二项式回归分析，在亚组分析中对芬太尼剂量相应地进行四等分。使用STATA(version13,StataCorp,CollegeStation,TX,USA)进行描述性分析。正态性检验使用Shapiro-Wilk。在表1，分类变量都作为频率（百分比），正态分布变量是表示为平均值（标准差），和非正态分布变量表示为中位数。统计意义被定义为一个双尾p0.05。
结果
研究队列和特点
年1月1日至年12月31日，医院共例患者接受了常规全麻手术。在排除了年龄小于18岁的患者、脑死亡患者及信息缺失的患者后，最后例纳入研究。
根据术中芬太尼使用量，患者被分为四组：低剂量（Q1：平均0.80ug/kg，IQR0.00-1.14）到高剂量（Q4：平均3.85ug/kg；IQR3.42-4.50）。
主要结果分析
共例（12.9％）术后3天出现肺水肿、肺不张、肺炎、呼吸衰竭或再插管；其中最低剂量芬太尼组有（10.9％）名患者，最高术中芬太尼组有（16.2％）名患者。绝大多患者于术后一天内及出现呼吸系统并发症（；84.3％）。所有术后并发症中，呼吸衰竭是术后一天内占比最多的（91.4％）。
低术中芬太尼剂量与较低的PRCs发生率显著相关（未校准Q1vsQ4：OR=0.63，95%CI=0.60-0.65，p0.）（校准后Q1vsQ4：aOR=0.79，95%CI=0.75-0.84，p0.）。低剂量芬太尼对于降低PRCs风险的整体差异的风险为-1.7％（Q1vsQ4，95%CI=-2.0--1.3％）。
探索性分析
为了更精细分析术中芬太尼量的影响，研究根据术中芬太尼量将患者十等分。研究发现，对比于术中不使用芬太尼，术中低剂量芬太尼有着更低的PRCs（十分位2vs十分位1：aOR=0.82，95%CI=0.75-0.89，p0.；十分位3vs十分位1：aOR=0.81，95%CI=0.74-0.88，p0.，十分位4vs十分位1：aOR=0.86，95%CI=0.80-0.94，p0.）。相比于术中不使用芬太尼，术中大剂量芬太尼组患者的术后PRCs发生率显著增高（十分位10vs十分位1：aOR=1.15，aOR1.07-1.25，p0.）。
在探索性分析中，低术中芬太尼剂量（Q1）与较低的术后3天肠梗阻发生率显著相关（Q1vsQ4：aOR=0.88，95%=0.80-0.97，p=0.）。
亚组分析评估
接受胸外科手术的患者，低剂量芬太尼患者组有着更低的术后PRCs发生率，发生风险降低6.2％（Q1vsQ4，95%CI=9.7-2.5％；p0.，OR=1.21，95%=1.17-1.25）。
术中使用吸入麻醉的患者使用低芬太尼剂量后，PRCs风险能产生更大量的风险差异（2.2％，Q1vsQ4，95%CI=2.9-1.5％；p=0.）。同样，使用大剂量神经肌肉组织剂也产生类似的效果3.4％（Q1vsQ4，95%CI=4.6-2.3％；p0.）。芬太尼剂量对术后PRCs发生率产生的影响与年龄、体重指数、腹部手术无关。
模型评估
AUC曲线下面积为0.（95%CI为0.-0.）表明研究得出的模型具备足够的辨别力。Brier得分（Brier得分=0.；可靠性=0.；分辨率=0.）。
灵敏度分析
当将术后再插管及呼吸衰竭作为PRCs指标后，术中低剂量芬太尼与低PRCs发生率仍然显著相关（Q1vsQ4：aOR=0.84，95%CI=0.76-0.92，p0.）。单纯将术后再插管作为PRCs指标后，两者仍显著相关（Q1vsQ4：aOR=0.68，95%CI=0.53-0.87，p=0.）。
讨论
本研究发现，接受非心脏手术、年龄大于18岁的患者中，低剂量术中芬太尼使用（70kg的患者芬太尼总量约60-ug）是与较低的术后呼吸系统并发症发生率显著相关的。这个降低风险的效果在接受胸外科手术、使用高剂量吸入麻醉药物及高剂量神经肌肉组织剂的患者中尤为明显。本研究为一个大样本量回顾性研究，未来需要多中心、前瞻性研究去进一步证实术中芬太尼于术后呼吸系统并发症之间的关系。
点评
近年来，围绕着阿片类药物使用的问题有了一些新的讨论，围术期阿片药物的精确化管理也提上议事日程，在欧美某些国家或是由于阿片类药物滥用问题较为突出，或是阿片类药物相对短缺，多模式镇痛联合阿片节俭的麻醉方式逐渐得到推崇，并于原先的高剂量单纯阿片药物镇痛法做了很多对比研究。阿片类药物最大的副作用例如降低呼吸频率、损害呼吸放射以及由于镇静作用降低呼吸做功等在清醒患者中显得比较突出，然而在全麻插管环境下的使用对术后72小时内恢复的影响还缺少相关研究数据。本研究作为大样本量数据观察，以呼吸系统并发症为主要研究指标，有一定的创新性和临床价值。不过虽然研究提示低剂量阿片类药物其术后呼吸系统并发症更少，一个有趣的现象是完全不使用阿片类药物的其术后呼吸并发症反而比低剂量阿片组要高，提示阿片类药物抑制应激反应的作用仍不能被完全替代，在这层意义上，也许适量使用阿片或采用阿片节俭的方式是更为妥当的做法。
(唐炜编译吴镜湘审校)
参考文献：FriedrichS,RaubD,TejaBJ,NevesSE,ThevathasanT,HouleTT,EikermannM:Effectsoflow-doseintraoperativefentanylonpostoperativerespiratory