三位数，这是近1个月的抗疫情阻击战打响以来听到最好的消息。3日前，作为此次疫情风暴中心的武汉报告的新增确诊病例终于降回了三位数。
三位数你就想放飞自我了？先别着急。当下正是战疫的关键决胜阶段，不能因为一组下降的趋势就放松了警惕。在这后面还有另一条近乎稳定的黑色“死亡线”需要引起我们高度重视。
从新增确诊趋势图上可以明显看出在2.13后确诊病例数呈下降趋势；而在新增病例数逐渐下降的同时，病死率却有不降反升的势头。
越来越多的临床证据显示细胞因子风暴造成的多器官衰竭是导致新型冠状肺炎重症病人死亡的重要因素。
What？什么是细胞因子风暴？
细胞因子风暴(Cytokinereleasesyndrome,CRS)，是一种全身性炎症反应，可由感染和某些药物等多种因素引发,表现为大量促进炎症反应的细胞因子水平急剧升高[2]。对于机体来说，免疫细胞产生的细胞因子是把双刃剑。
在正常情况下，细胞因子是我们清除病*细菌等微生物感染的主力部队。
但在某些病理情况下，免疫系统会被病原体持续激活以至失去控制，它就会伤害宿主本身，而造成机体多器官脏器衰竭，大大增加死亡风险。
包括此次新型冠状肺炎病*（COVID-19）和之前发现的非典型肺炎病*（SARS）、甲型H1N1流感病*（H1N1）、H5N1禽流感病*（H5N1）及中东呼吸综合症冠状病*（MERS）等严重病*感染都可促使大量免疫细胞激活失控，从而引起细胞因子风暴的发生。不同病*诱发细胞因子风暴所涉及的主要因子并不完全相同（表1）[3-8]。
2月18日，TheLancet在医院第五医学中心(医院)王福生院士团队的一份病例报告。该团队在1月27日对一例新冠肺炎死亡患者进行了病理解剖。这也是全世界有文献记录的首例对新冠肺炎死亡患者的病理解剖。通过对死亡病例的病理检测王院士及其团队的这份病例报告把皮肤科的“明星因子”IL17带入了公众视线。
该份报告指出，其肺部病理符合急性呼吸窘迫综合征表现，且通过流式细胞术对外周血进行检测后发现了高度促炎性的CCR4+CCR6+Th17细胞显著增加，能够部分解释该患者严重的免疫损伤。
伴随此文的研究结果，IL-17也被推入了这场新冠病*肺炎的“风暴中心”。
众所周知，IL17对银屑病的发生发展起到促进作用，在银屑病患者中多能检测到Th17细胞增多和血浆IL17水平升高[9]。而在冠状肺炎产生急性呼吸窘迫综合征样损伤时同样也检测到了高促炎性Th17细胞浓度的明显升高。那么问题来了，Th17细胞在银屑病与冠状肺炎呼吸窘迫综合征发生时都过度活化，是否就可以“顺理成章”的认为银屑病患者更易患上新冠病*呢？能够在银屑病治疗中发挥重要作用的IL-17抑制剂又是否可以用于重症新冠肺炎患者的治疗呢？
要解决这两个问题，我们先要了解银屑病和急性呼吸窘迫综合征的发生机制。
银屑病是一种在遗传与环境因素共同参与、免疫反应介导下的常见慢性炎症性皮肤病。在遗传和环境因素诱发下，各种细胞因子如TNF-α、IL-12、IL-23、IL-17等在疾病的发生发展过程中扮演重要角色，尤其是IL-17和IL－23/Th17轴在银屑病的发病机制中占有核心地位，并且临床上已经针对这些炎症级联反应的关键因子开发出靶向生物制剂用于银屑病的治疗，包括肿瘤坏死因子α抑制剂（阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗）、靶向白介素IL-12和IL-23（Ustekinumab，优特克单抗），IL-17A（Secukinumab，司库奇尤单抗；Ixekizumab，依奇珠单抗）和IL-17A受体（Brodalumab，布罗达单抗）。由此可见，银屑病的发生并不是靠IL17“一己之力”，而是由包括遗传、环境及各个免疫反应环节交联而成。
了解完银屑病，我们再来看看新型冠状肺炎导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发病机制。从字面上看，ARDS表示为整个肺部损伤非常严重以至呼吸困难。其机制可以概括为，为了对抗病*，机体招募聚集各种免疫细胞并过度释放炎症因子，随着炎症反应的失控最终导致一肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞弥漫性损伤为主要病理改变的临床综合征。这其中就包括高促炎性Th17细胞激活的IL-17。然而，IL17只是炎症因子瀑布中的冰山一角，在重症新冠肺炎患者中，包括IL-2，IL-7，IL-10在内的其他细胞因子也被发现明显升高。
做完了这么多铺垫，快快快，赶紧回答大家关心的两个疑问吧！
1.最新修订发布的《新型冠状病*肺炎诊疗方案（试行第六版）》中明确指出“老年人和有慢性基础疾病者预后较差”。根据目前的流行病学研究调查显示，新冠肺炎危重症患者主要集中在50-60岁以上，且往往有比较多的包括高血压、糖尿病及冠心病在内的基础疾病。至今，尚没有独立的针对银屑病患者是否患有新冠肺炎的调查，但对于心血管病及糖尿病等代谢性疾病来说，已有研究证实银屑病是其独立的危险因素。
2.仅从一例死亡病例中检测到Th17细胞增多还不足以与疾病确切的相关性，从对该病例的报道上看，也未明确提及是否伴有其他基础疾病。IL17是否参与到新冠肺炎患者细胞因子风暴中来，并且发挥着什么样的作用，仍需要在更大范围更多样本中进一步研究。包括银屑病在内的多种自身免疫性疾病本身就存在细胞因子的过度反应，且IL17在其病情发生发展过程中起到一定作用，因此单纯从理论上说伴有银屑病可能会增加新冠肺炎患者病情加重阶段发生细胞因子风暴的风险，但是这种理论上的猜测仍缺乏足够的科学实验支撑。
3.就目前的研究结果来看，我们应当对在新冠死者体内发生ARDS样改变和Th17细胞过度活化引起重视，但仅凭一项报道就将IL-17拮抗剂推向临床应用是万万不可取的，还需有很长一段路要走，通过严谨的科学研究和临床实验最终才能得出“YesorNo”的答案。另外，正如我们前面所提到的，免疫抑制剂的使用也可能会因干扰免疫机制而诱发机体产生细胞因子风暴，因此万不可轻易使用。
虽然都同样被称为IL-17抑制剂，但根据不同的抗原结合位点IL17抑制剂之间也存在差异。例如在治疗银屑病时常用的IL17拮抗剂Secukinumab（苏金单抗）就是一种特异性结合到IL-17A的重组人IgG1/κ抗原位点上的单克隆抗体；而另一种常用的IL17拮抗剂Ixekizumab（依奇珠单抗）则是一款人源化IgG4单克隆抗体。
IgG抗体与FcγRIIB的交联是药物引起细胞因子风暴的关键。Fcγ受体（FcγR）是与IgGFc段结合的受体，主要表达于免疫细胞膜上，在特异性抗体和效应细胞功能间像桥梁一样使体液免疫和细胞免疫紧密关联。IgG1可以与FcR结合，在机体免疫系统过度反应的情况下，进一步触发抗体依赖的细胞*效应（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC）。同时，IgG1与细胞膜表面相应抗原结合形成的抗原抗体复合物也可以通过激活补体经典途径而触发补体依赖的细胞*效应（