ICU中血制品应用:概念与争议
山东医院重症医学科
宫继斌王停停孙甲君
学习目的
通过本文学习,重症医师应能更好地掌握如下内容：
1.如何区分不同血流成分输注的相关不良反应；
2.分析非出血重症患者输注浓缩红细胞的指征；
3.分析非出血重症患者输注新鲜冰冻血浆与浓缩血小板的指征。
尽管红细胞输注存在严重的免疫和非免疫并发症，但其治疗价值为大多数常用药物所不及。浓缩红细胞输注也是ICU最常用的治疗措施之一。尽管应用普遍，但浓缩红细胞输注所具有的复杂风险/获益关系却经常被忽视。红细胞输注本质上是一种组织移植，因此，只有在仔细考虑其预期的效果和可能的意外后果之后，才可进行输血。在活动性出血的情况下需积极输血，因其益处显而易见，而风险考虑则是次要的。本文着重讨论非活动性出血重症患者的输血，其生理效益与不良反应需更加仔细权衡。读者应能够改进ICU输血实践并采取更严格和具有循证依据的血制品输注策略。
ICU内因贫血常见,输红细胞也较为普遍。伴贫血的重症患者红细胞生成受损，且由于疾病进展和频繁取血样而丢失红细胞。在一项大型研究中，入ICU的平均血红蛋白水平为11g/dL。炎症和肾脏疾病相关的促红细胞生成素减少尤其普遍。静脉切开术后的渗血增加、胃肠道失血、手术操作和凝血异常导致的失血也是常见的。内科ICU由于静脉切开导致的平均每日失血量为25-40ml，如伴有创监测失血会更多。超过1/3的非机械通气重症患者接受了输血。病情越重输血几率越高。在一个大型研究中，49%的接受机械通气的患者接受了输血，而急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征患者的输血率高达54%-83%。在决定输浓缩红细胞时，临床医师试图增加血液携氧能力从而增加组织氧输送。传统观点认为氧需求增加改变了氧耗与氧供之间的关系，使病人完全处于氧供依赖状态。而实际上，除了极端的血液淤滞外，重症患者的全身氧输送与组织氧消耗之间的关系并不明确。此外，在不同的情况下，全身氧供与氧耗之间的关系也有所不同，如间质水肿时，组织氧输送除受限于氧气对流进入毛细血管床外，更多的受限于细胞弥散。在决定输注浓缩红细胞和其他血液成分时，医生必须仔细权衡这种干预理论上的生理益处和意外而复杂的同种异体输注作用。异体输血，实质上是器官移植的一种形式。
输血反应
成份输血可引起各种各样的输血不良反应，其中一部分立即出现,而另外一部分会延迟出现或仅在反复输血时才出现。输血相关不良反应总结见表1。
溶血性输血反应可以立即发生,亦可延迟出现。即刻溶血反应的特点是发热，寒战，胸、背或腹痛；血红蛋白尿以及肾衰；它主要是由于给患者输注存在抗A以及抗B抗体的红细胞引起。据估计，输血导致的溶血反应的发生率为1/-1/。溶血反应也可发生在输新鲜冰冻血浆（FFP）或浓缩血小板时，它们含有高滴度的抗A或抗B抗体（例如从O型献血者）给易感（如A型，B型或AB型血）受血者。迟发性溶血反应发生在输血后3~10天，是由少见的红细胞抗原(如Rh和Kidd系统)异种免疫引起的，通常是妊娠或先前输血引起的。这些抗体可能以低水平存在并且在交叉配血试验时不能被检测出，但当输血抗原再次暴露时会被表达出来。
过敏反应包括荨麻疹、瘙痒、血管性水肿和全身性过敏反应。荨麻疹相对常见（占输血的1%-3%），而全身性过敏反应相对少见（占输血的1/-1/）。荨麻疹反应并不能通过白细胞滤除而得以预防，它很可能是由于供者血液中的可溶性抗原所致，而受血者曾被这种抗原致敏过。全身性过敏反应可有多种原因，报道过的有免疫球蛋白A缺乏，抗人白细胞抗原抗体(HLA)以及抗补体抗体所致。
输血相关急性肺损伤(TRALI)是指急性发病的呼吸窘迫，低氧血症，弥漫性肺水肿，通常发生在输血结束后6h内。由于重症患者存在多种发展为ALI的危险因素，通常为肺水肿，TRALI可能会被漏诊并且报道不足。一项回顾性研究表明TRALI在输血者中的发生率为1/，其中全血衍生血小板发生率最高（1/），新鲜冰冻血浆（FFP）发生率最低（1/）。随着血小板储存时间的延长，发病率也随之增加。TRALI可能难以与输血相关容量超负荷(TACO)相鉴别。二者均存在输血后的呼吸窘迫和影像学证据支持的弥漫性肺水肿。基于现有证据，Gajic等人提出以下参考标准来鉴别TRALI和TACO：
?肺水肿渗液/血浆蛋白浓度比值大于0.65；
?肺动脉嵌压小于18mmHg；
?BNP小于pg/ml或输血前后BNP比值低于1.5。
?通过应用利尿剂或正压通气降低前负荷病情无改善；
?三个不太准确的指标中存在两个即可用来区分静水压升高性肺水肿与非静水压升高性肺水肿（收缩期射血分数大于45并且无瓣膜性心脏病；收缩压小于mmHg；或胸部X线检查显示血管蒂宽度小于65mm且心胸比小于0.55）
如果所有临床指征均符合非静水压升高性肺水肿且没有ALI的其它危险因素，则最可能的诊断就是TRALI。
TRALI的发病机理主要有两种机制：(1)抗体转移；（2）多核中性粒细胞(PMN)致敏.在最初的TRALI报告中，Popovsky等人提出了白细胞聚焦集或淋巴细胞*性抗体被动转移到易感宿主，并指出曾对HLA抗原高度敏感的多次妊娠供体的情况尤其危险。然而，Silliman医院对81例患者进行了90例次TRALI的研究。只有3.6%的抗白细胞反应有明确的特异性.另外，与对照组相比，TRALI患者所输注全血来源血小板制品的血浆中PMN的致敏活化明显增加，且具生物学活性的中性脂质和溶血磷脂酰胆碱(lyso-PC)以及白细胞介素-6(IL-6)水平均升高。
作者提出二次事件或者二次打击机制。第一次事件是重症患者本身所具有的炎症状态如脓*症，损伤了肺血管内皮，引起了趋化因子和粘附分子的表达，进一步吸引和附着PMN从而使PMN致敏。二次事件是来自贮存血液制品中具生物活性的脂质的输注激活了PMNs。Gajic等人对输血的重症患者进行了一项前瞻性序贯队列研究，确定了发展为TRALI的风险随着女性献血者、献血者怀孕次数、抗粒细胞抗体和抗人类白细胞II类抗体阳性血制品输注量以及lyso-PC浓度的增加而增加。
红细胞输注的感染和免疫抑制风险
当评估输血的风险和获益时，患者及其家属最关心的是感染传播的风险。尽管最新的数据还没有获得，截至年，输血传播HIV的发生率估计有一百九十万分之一，输血传播丙肝的发生率为一百六十万分之一。同样，尽管输血所致刚地弓形虫病、锥虫病、巴贝西虫病、牛海绵状脑病等都曾被报道过，但这些都还是比较罕见的。
血液是一种高度复杂的生物活性介质。浓缩红细胞输注不仅包含红细胞，也包含大量白细胞，二者都有其重要的不良反用。红血球降解能导致铁、乳酸脱氢酶、胆红素增加，也具有促炎作用。白血球通过它们产生的介质和降解产物也有明显的促炎作用。同样地，激肽、补体、组胺可引起额外的炎症反应，是大多数即刻输血反应的原因，比如低血压、发热、脸红、毛细血管渗漏。lyso-PC是一种生物活性脂质，由细胞膜受到酶或氧化攻击产生，是炎症反应的另一个原因。lyso-PC在动物身上可引起急性肺损伤，也与TRALI有关。给受者输入这些白细胞即抗原递呈细胞可引起免疫抑制。
白细胞滤除削弱了其中的一些不良反应，但是不能和白细胞根除混为一谈。一个单位的红细胞内包含20亿个白细胞。经过标准的处理之后，90%可保留下来，其中大部分是粒细胞.现代的白细胞滤除方法去除了大约99.95%的白细胞，这相当于一百万的残余白细胞。这一残留量足够引起免疫抑制（比如输血相关性免疫抑制[TRIM]）和输血相关移植物抗宿主病(TA-GvHD)。
TA-GvHD是一种罕见但通常可致命的并发症，原因是供体T细胞移植和增殖,免疫功能受损受者不能清除这些细胞。然而，TA-GvHD也可出现在和供者HLA部分匹配的免疫正常的受者身上，这在亲属直接献血方面尤其令人关切。当注入杂合子受者时，HLA纯合子供者的T淋巴细胞将识别受体细胞为外源细胞，而受体T淋巴细胞则识别供体细胞为自身细胞而不能清除它们。TA-GvHD特点是发热、皮疹、肝功能障碍、腹泻和全血细胞减少症，发生在输血之后的1到6周。因为死亡率超出了90%，所以通过输注γ射线辐照的的血制品去防止高危人群的这个并发症是很重要的。在美国，年，即有数据记录的最后一年显示单位的已输注血制品为辐射后的，占输血总数的10.3%。
即使没有引起GvHD，也有一小部分供者淋巴细胞(高达循环白细胞的5%)持续存在于受血者体内。据报道,这种输血相关性微嵌合状态(TA-MC)多发生于大量出血后输注新鲜血制品的外伤患者，但是它也可出现在妊娠、实体器官移植和干细胞移植患者身上。一项来自“伊拉克自由行动和持久自由行动”严重战斗伤员的研究显示45%的病人存在TA-MC,他们至少接受了一个单位的血制品输注。白细胞滤除似乎不能降低TA-MC的风险.微嵌合体的长期临床影响是不明确的，这些患者的健康状况动态正在研究中。
由于这些影响，在观察研究中人们已经将注意力集中到评估输血和临床预后之间的相关性。在这些观察性研究中，已证实经基线特征和疾病特点校正后,浓缩红细胞输注与各种内外科疾病的致残率和死亡率增加相关,包括内科ICU外科ICU烧伤心脏手术脊柱手术患者和创伤患者。
普通重症人群浓缩红细胞输注的临界值
为重症患者合理输血策略提供最佳循证依据的随机临床试验是TRICC研究。这项多中心随机试验评估了收入加拿大25个ICU的贫血患者。出血和急性冠脉综合征的患者被排除。两组患者包括一个自由输血组，该组患者中血红蛋白低于10g/dL时就输一个单位浓缩红细胞以维持血红蛋白在10–12g/dL;另一组为限制输血组，该组患者中血红蛋白低于7g/dL才输一个单位浓缩红细胞以维持血红蛋白在7–9g/dL.对于一级预后指标-死亡率，限制输血策略和自由输血策略至少一样有效。限制输血患者在多器官功能障碍评分方面变化更小。在APACHE评分小于20和年龄小于50岁的亚组中，限制性输血策略的生存优势有统计学意义。根据这些结果和其他研究均已表明贫血的生理耐受性，一些指南主张在无症状患者中，HGB阈值可低至6g/dL。
TRICC试验提供了重要的循证依据即:与更自由的输血策略相比，严格的输血策略是安全的且能够改善临床预后。尽管这一发现可推广到所有重症人群，但对某些亚组争议依然存在。
冠心病患者PRBC输注阈值
其中一个亚组是不稳定冠心病患者。典型的心肌氧摄取率为70%到80%，远远超过正常的全身氧摄取率(25%-30%)。心肌氧摄取率是固定的，这使得身体对贫血的代偿取决于冠脉舒张和心输出量。在冠心病动物模型中，贫血的耐受性很差。大量观察性研究文献表明，患有冠心病的贫血患者的预后不良。Jehovah’sWitnesses研究中,手术病人基于宗教信仰拒绝所有输血，这些病人对贫血耐受性提高，死亡率仅轻微升高,但是伴心血管疾病的患者当血红蛋白小于等于10g/dL时其围手术期死亡率明显增加。然而，在另一项研究中，老年贫血患者术前输血未显示任何益处，这是这些观察性研究中数据相互矛盾的典型。
对TRICC队列研究的分析显示，所有亚组的结果预后相同或倾向于保守输血策略，唯一例外的是已经存在缺血性心脏病的患者。尽管无统计学显著差异(p=0.30)，但按自由输血策略处理的患者生存率更高。当分析扩大到个有严重心血管疾病（包括缺血性心脏病）和严重血管疾病的患者时结果仍是一致的(p=0.95)。尽管存在严重的缺陷(就像所有的亚组分析一样)，TRICC试验的这些不同的数据让许多人依然纠结无症状冠心病患者的最佳输血阈值到底是多少。
由于这些观察性研究的方法学局限性和TRICC试验中CAD病例数相对较少，因此有必要对这一患者群体进行一项随机临床试验。Carson等人在髋部骨折修复术患者的随机临床试验中评估了两种输血策略。FOCUS研究,比较了自由输血策略（输血前Hb为10g/dL）与当病人出现贫血体征或症状或Hgb水平低于8g/d时输血的策略。这项研究纳入了个患者，是TRICC试验中病例数的2倍多。一级终点为存活和不卧床这一复合预后指标。两组间复合预后指标无显著差异，每一组死亡或卧床的患者都占35%（OR=1.03,95%CI0.85–1.23）。对复合预后的单一指标比较,在死亡、再次入院、跌倒和疲劳评分这些二级预后指标比较中，均未发现有显著性差异。因此，即使更大样本接受手术的冠心病患者研究中，限制性输血策略预后也不亚于更为宽松的输血策略。
除了在FOCUS试验中这些令人信服的发现外，还可以从冠状动脉旁路移植术相关文献中收集到支持限制性输血策略的额外证据。尽管该患者人群在许多方面差异显著，多项试验表明输血与死亡率、感染、急性肾损伤、心律失常增加和长期功能状态下降相关。术中血液稀释并没有降低VO2，应该注意的是，虽然增加少量的吸入氧浓度会增加骨骼肌的氧分压，但是给这些病人术中输血并没有这种效果。两项随机临床试验表明，在存活率方面，较低血红蛋白阈值即8g/dL或红细胞压积（HCT）25%与较自由的血红蛋白阈值即9g/dL或红细胞压积（HCT）32%没有统计学差异。心血管外科专业组织的现有指南反映了这些发现，支持保守性输血策略，在这些病人中将Hgb阈值降低至6.0g/dL。
输注浓缩红细胞（PRBC）与急性冠脉综合征
急性冠脉综合征（ACS）患者的治疗也存在很大争议。心肌缺血不仅可来源于血栓形成，也可由于心肌氧供低于氧需。对心肌携氧能力下降的代偿包括心肌做功增加，这种情况下并不可取。观察性研究显示非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）患者Hgb值低于10g/dl时死亡率增加，而ST段抬高型心肌梗死患者（STEMI）Hgb低于13g/dL时死亡风险即开始增加。贫血也与经皮冠脉介入治疗的不良预后有关。男性贫血的相对风险大于女性。在一项对年龄大于等于65岁医保患者的大型研究中，Wu等人证实贫血与急性冠脉综合征死亡率增加有关，而且在HCT水平≤33%时输血与30天死亡率下降有关。另外，这项研究还表明在HCT大于33%时输血会增加死亡风险，这表明即使存在急性心肌缺血,不必要的输血也是有风险的。Rao等人对三个大型心血管试验荟萃分析证实在HCT25%的最低点输血增加死亡风险。有文献指出,HCT24%时输血似乎与non-STEMI的死亡率降低有关，这一阈值比先前讨论的观察性研究得出的Hgb阈值低得多。
不幸的是，目前还没有针对急性冠脉综合征的随机临床试验来解决关于最佳输血阈值的矛盾结论,以指导输血策略。这些观察性数据虽然有缺陷，但表明在不稳定心绞痛和non-STEMI患者中，Hgb阈值8g/dL似乎是合适的。由于STEMI数据缺乏，因此评估输血阈值更难。目前看来，一个较高的Hgb阈值（例如，10g/dl）可能是明智的。
脓*性休克中PRBC的输注阈值
脓*性休克是另一领域，最佳输血策略亦存在争议。脓*性休克的主要病理生理生理机制为机体摄氧能力下降、血管收缩自主调节能力缺失以及氧需求增加。先前的研究已经研究了增加氧气输送是否能改善预后，并证明在非选择的入院≥24h的患者中使用这样一种策略并未获益。同样，基于胃张力计法所测量的指标作为组织氧合的判断方法，在这些未加选择的病人中输血并不会增加终末器官组织氧合，不管输血量是1、2还是3个单位。此外，脓*症患者的微循环对输血也没有反应--舌下光谱测量仪显示输血后微循环无变化，全身氧输送及血流动力学也没有变化。
先前的研究评估了重症或脓*症患者,最低心指数下的氧输送（DO2）和血液携氧能力（CaO2）作为复苏目标用于指导早期（24小时）治疗的效果。这些研究表明干预组有很大的生存优势，但对照组的治疗既没有预案,描述也不够细致。最近，人们对Rivers等人的具有里程碑意义的研究产生了相当大的兴趣，该研究评价了入院6h内的脓*性休克患者的早期目标指导治疗。在该研究中，目标导向治疗组通过应用血管加压药和静脉输液来达到中心静脉压、平均动脉压、尿量的既定目标,通过应用正性肌力药物增加心输出量及必要时输血来达到中心静脉血氧饱和度至少为70%,HCT≥30%。
由于输血是该研究中的几种干预措施之一，很难确定其独立效果。然而，在解释研究结果和目标导向治疗组与对照治疗组的结果差异时，应考虑几个因素。两组中的液体管理和复苏是有疑问的。虽然研究的文字资料显示应用的液体为晶体，但有关复苏流程图中所描述的应用液体为晶体或胶体。此外，Rivers还指出5%白蛋白是主要的复苏液体。虽然两组的液体治疗方案是相同的，但早期目标导向治疗组和对照组之间液体量存在差异，前者为3.5升，后者为5升。此外，由于这项研究是非盲研究，所以目标导向组可能比标准治疗组应用了更高比例的胶体，从而导致两组间血管内复苏容量的较大差异。同样，虽然两组的中心静脉压和动脉压目标相同，但早期目标导向治疗组被复苏至更高的中心静脉压和平均动脉压。看来目标导向组比对照组扩容更积极，这可能是导致目标导向组存活率提高的原因，而并非应用中心静脉血氧饱和度这一目标的结果。鉴于大量的循证依据支持限制性输血策略，这项单中心研究有疑问的结果不足以支持自由输血策略。
PRBC输注与ALI/ARDS
急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征定义为低氧血症，使得血红蛋白成为携氧能力唯一可以改变的决定因素。因此,急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征传统上被认为是氧输送依赖状态。然而，多项研究证实输血与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病相关。在TRICC试验中，自由输血组急性呼吸窘迫综合征发生率在统计学上显著增加。有人应用肺动脉导管通过FICK热稀释法来测量心输出量,从而对全身氧耗的氧供依赖性进行了研究。然而，心输出量常常既用于氧输送的计算也用于氧耗的计算，因此结果具有数学关联性，测量误差也共同承担。
应用间接热力计进行的研究均一致性显示输血和氧耗之间没有相关性(图1)。鉴于缺乏益处，观察性研究中已经证实的潜在害处应引起临床医师的警惕。红细胞输注不仅与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发生相关，而且增加死亡率。在已经存在的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的患者中，红细胞输注增加死亡率，每输注一个单位死亡风险都有相应增加。鉴于急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征并不是一个氧供依赖状态，并可能有相当大的危害，因此在这些患者中临床医师应采取限制性输血策略。
神经重症患者的浓缩红细胞输注策略
神经重症是另外一个争议不断的领域。大脑尤其容易受到氧供减少的损伤。在动物模型中，血液稀释会加重脑组织缺氧，而输血可增加组织氧合。神经重症传统教科书尤其支持自由输血策略。
鉴于TRICC试验中创伤性颅脑损伤患者的例数很少，在亚组分析中做出有意义的结论是很困难的。在观察性研究中，贫血与脑梗死风险和蛛网膜下腔出血死亡风险增加相关。在评估输血和蛛网膜下腔出血患者预后关联性的观察性研究中，输血已经被证实会增加急性肺损伤发生风险。在创伤性颅脑损伤患者中，输血尚未被证实能降低住院致残率和死亡率。对于自发性蛛网膜下腔出血患者,输血不能改善生存率和长期预后。有关神经重症患者预后与输血相关性的观察性研究数据无论在数量还是质量上都是有局限性的。
目前的研究重点是输血能否改善脑组织氧合。由于在其他的临床情况下，观察性研究已经证实贫血能降低脑组织氧合、增加蛛网膜下腔出血的死亡率。输血是否能使受伤后脑组织获益仍然未知。对创伤性颅脑损伤患者,有三项研究已经证实输血能增加脑组织氧合,其结果看似令人鼓舞。然而，经对这些数据的细致深入研究，没有发现输血和氧携带能力之间的剂量依赖性。有趣的是，四份之一的输血患者脑组织氧含量减少。同样，由于在这些研究中，也没有使用非生物活性液体的对照组，因此这些可能的改变是否为脑灌注压增高所致不甚明了。鉴于此，输血在创伤性脑损伤患者中的作用仍存在争议。
由于损伤的脑组织对氧供增加的反应不同于其他的器官组织,因此评价神经重症患者输血的可能作用尤其困难.正电子放射断层成像（PET）技术表明,创伤性颅脑损伤呈低代谢特点，脑灌注压一般随着整体容量的增加而增加。创伤性颅脑损伤的氧摄取率降低，从而限制了氧输送增加的益处。鉴于创伤性脑损伤的自动调节功能丧失，增加输送氧也是很困难的。蛛网膜下腔出血患者的脑血管痉挛也加重脑损伤，考虑到输血可能加重蛛网膜下腔出血的脑血管痉挛，输血的决定也只能暂停。脑水肿可能导致氧输送更加依赖于弥散而非血流，这也进一步使输血的益处大打折扣。大脑对缺氧的反应是复杂的，这包括多种影响因素,可能是神经保护作用也可能是神经*性作用。当然，进一步的研究是必须的。
因此，在先前的研究中矛盾的数据，以及脑损伤高度复杂得病理生理机制，使得最佳输血阈值的确定更加困难。由于在其他的临床情况下已知的输血有害反应,与其理论上的益处应充分权衡。基于当前的循证依据，重症医学会和东方创伤手术协会制定的指南推荐在这些患者中实行限制性输血策略。
非出血患者新鲜冰冻血浆(FFP)的输注
像浓缩红细胞的输注一样,FFP和血小板的输注，也具有自己的伴随风险。这些风险包括输血传播性感染、血制品的细菌污染、输血相关的急性肺损伤、急性过敏和过敏性反应、抗A和抗B抗体引起的溶血和急性呼吸窘迫综合征。和之前浓缩红细胞输注中讨论的一样,其机制包括生物活性脂质、炎症介质和抗原递呈细胞。
血浆是血液的非细胞液体成份，含有可溶凝血因子纤维蛋白原、XIII因子、血管假性血友病因子、VIII因子、维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X。捐献后6小时内在低于–18°C的温度下冰冻保存的血浆被称为新鲜冰冻血浆。另一种类型的冰冻血浆是在采集之后的24小时内在低于–18°C的温度下冰冻的血浆，称为F24冰冻血浆，主要在美国使用。这些制品对大多数病人是可以互换的。凝血因子是血浆的活性成分，这些因子的活性决定了凝血障碍性疾病的治疗效果。然而，VIII因子是最不稳定的凝血因子，它的活性取决于收集和处理过程,尤其是柠檬酸应用的数量、收集和冰冻之间的时间、贮存的温度。
非出血患者纠正凝血功能障碍预防出血是输注新鲜冰冻血浆的一个常见指征。不像活动性出血和大量输血导致的稀释性凝血功能障碍，对非出血患者支持血浆应用的证据很少。对重症患者，标准的凝血检测能否预测出血高风险以及通过输注新鲜冰冻血浆能否减少这一风险是不明确的。尽管缺乏获益证据，在肝病、华法林治疗过量导致的凝血障碍或者侵袭性操作前比如血管穿刺之前既已存在凝血功能障碍者,输注新鲜冰冻血浆是常见的。因为新鲜冰冻血浆所含凝血因子活性的不稳定性，标准的新鲜冰冻血浆剂量不能纠正重症患者的凝血障碍，大量输注的作用可能只是暂时的。很明确,扩容不是输注新鲜冰冻血浆的指征。医院ICU的回顾性队列研究中，Lauzier等人证明将近半数的新鲜冰冻血浆的输注是不适当的，与加拿大血浆输注指南不符。
因此,当前大多数的新鲜冰冻血浆输注增加了患者风险，而没有明确的益处。这些风险包括急性输血反应、输血相关性容量超负荷、输血相关免疫抑制、急性肺损伤和输血相关性急性肺损伤。尽管重症患者输注任何血制品都增加急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的风险，但输注新鲜冰冻血浆和血小板比输注红细胞的风险更高。原因可能是被动输注了血浆中富含的抗白细胞抗体和血小板中蓄积的炎症介质（伴中性粒细胞提呈激活的生物活性脂质）。
非出血患者血小板的输注
输注用血小板的制备可以来源于富含血小板的血浆、多个志愿者供体全血的淡*层及单个供体机采所得。为了给予成人患者输注足够剂量的全血提取血小板,必须四到六个供体提取混和而成。因此，除上述血小板输注风险之外，也包括输血相关的移植物抗宿主反应，人类白细胞抗原同种免疫的风险。血小板或者是白细胞有人类白细胞I型抗原，暴露于血小板或白细胞污染的血制品可以导致抗人类白细胞抗原抗体的形成，暴露于来源于多个供体的血制品这种风险更大。这种人类白细胞抗原同种免疫是血小板输注无效的最常见免疫原因。TRAP研究证实,通过滤器或者紫外线B辐射以达到白细胞滤除,可减少HLA-I型抗原同种免疫的发生率，单供体机采血小板不能提供额外益处。然而，白细胞滤器和紫外线B辐射不能完全消除T淋巴细胞，在特殊的患者人群中仍有必要行伽马射线辐射来预防TA-GvHD。因此同样道理,其他血制品如红细胞亦可通过白细胞滤除来减少或减轻输血相关免疫抑制，但是不能彻底避免。
Gajic等人描述了在重症医疗实践中常用的血小板输注指征如下：
?活动性出血并血小板计数50×/L；
?血小板计数低于5~10×/L，自发性出血预防；
?侵入性操作前伴血小板计数小于50×/L；
?血小板计数10~50×/L,脓*症或凝血功能障碍病人自发性出血预防.
支持预防性血小板输注的数据来自肿瘤患者，不一定适用于重症患者。即使在肿瘤患者中，与其他支持治疗措施的改进相比，预防性血小板输注在预防出血性死亡中所起的作用也存在争议。虽然美国临床肿瘤学协会(ASCO)指南推荐在非出血血小板减少患者中预防性输注血小板，但这一建议是基于观察结果而不是实验数据和专家意见。支持预防性血小板输注的研究可以追溯到阿司匹林作为退热药和抗革兰氏阴性菌抗菌药物没有如今这么强的年代。许多血小板减少症伴出血患者在出血前会出现发热，从而面临服用阿司匹林或发生脓*症的风险，这两者都会改变血小板功能。
对无出血的血小板减少患者预防性输注血小板的决定不应仅仅基于血小板计数，还应根据临床具体情况。在血小板功能异常伴活动性出血（如尿*症，应用抗血小板药物）,去氨基-D-精氨酸加压素和冷沉淀治疗无效时，血小板输注可能是有益的。在血小板减少症患者中，轻微出血常见，大出血少见。从历史上看，确定血小板最佳输注剂量的随机对照试验的样本小，或使用替代终点而不是出血，因此这些试验不是决定性的。然而，最近完成的大型、多中心、前瞻性随机对照试验以临床出血为一级终点，在确定预防血小板减少症患者最佳血小板输注剂量方面提供了更多指导。STOP试验比较了低剂量(~×血小板)和标准(-×血小板)剂量的预防性血小板输注的效果。在入组了名患者后，因两组间严重出血发生率的差异达到了预先设定的安全阈值，数据安全监控委员会提前终止了这项试验。然而，在所有中或重度出血病人中,两组间出血量没有差异。与之相反，PLADO试验进行了三组不同血小板输注剂量预防血小板减少患者出血疗效的比较研究,即低剂量(1.1×个血小板/m2)、中剂量(2.2×个血小板/m2、相当于4~6个供体全血集成浓缩血小板或一次单采血小板)，大剂量(4.4×血小板/m2)。对例患者的分析显示三个亚组在主要终点事件即严重出血上无差异。几个小规模随机对照试验对预防性输注与治疗性输注血小板进行了比较研究。两项大型多中心随机对照试验正在进行中，一项在德国，一项在英国。
血小板输注明确禁忌症包括血栓性血小板减少性紫癜和肝素诱导的血小板减少症(HIT)，这是由于存在血栓性并发症的高风险。无论血小板计数高低，在骨髓活检前无需输注血小板，因为这一操作出血的风险很低。儿童血小板减少患者可安全地进行腰椎穿刺而无需预防性输注,除非血小板计数低于5~10×/L。即便是大多数重大外科手术都可以在血小板计数40~50×/L时进行，因此在没有其他凝血异常的情况下，高于此水平的血小板输注都是不必要的。根据多项随机对照试验的结果，ASCO推荐在接受治疗的急性白血病和大多数实体肿瘤成人患者中，血小板输注阈值为10×/L，但对于慢性、稳定、严重的血小板减少症（如骨髓增生异常及再生障碍性贫血）患者不推荐预防性输注血小板。在所有这些情况下，当在血小板水平超过输注阈值或无指征输注血小板，风险会超过益处，包括出现ALI的风险。
结论
临床医生必须认识到血制品应用的风险不仅包括输血反应，还包括急性肺损伤、免疫调节、移植物抗宿主病以及同种异体免疫等的诱发或加重。因此，在某些情况下，通过血制品输注纠正贫血、血小板减少、凝血功能障碍，风险可能会大于获益。
根据试验研究和大型观察性研究，过去被认为输注PRBC合理的很多疾病现在受到质疑。
目前的证据表明，限制性输血策略与最佳预后相关(表2)。大多数重症患者Hgb7g/dL时无需输注红细胞。像普通病人群体一样，冠心病患者能耐受贫血，因此在其治疗中无需使用任意提高的Hgb阈值。较年轻和病情较轻的患者可以耐受低至6g/dL的Hgb水平。早期脓*性休克患者支持更高输血HGB阈值的证据不足，这些患者应采用保守性输血策略。相比稳定性冠心病患者，有活动性冠脉综合征的患者可能需要一个较高的Hgb浓度：non-STEMI患者的Hgb浓度需超过8g/dL，而STEMI患者可能需要高达10g/dL。对于神经损伤患者，虽然许多证据是相互矛盾的，而且激烈的争论还在继续，目前采取Hgb阈值为7g/dL的输血策略是合适的。
输注血浆、血小板和输注PRBC一样会有许多相同的风险。对于非出血性凝血功能障碍的重症患者,虽然FFP经常用于改善凝血功能和预防出血，但没有证据支持其应用。凝血功能障碍的标准实验室检查很难准确预测出血的危险；没有证据表明预防性血小板输注可以降低出血的风险，FFP对凝血功能障碍的纠正也是短暂的。同样，没有多少证据支持在非出血的血小板减少症患者中预防性输注浓缩血小板，而且现有证据支持较传统观点更低的血小板输注阈值，并支持较小剂量的血小板制品。
通过本专题综述的学习以及该继续医学教育项目的完成,临床医师将进一步了解与鉴别各种血制品相关的不良反应,并能够准确识别非出血患者血制品输注的适应症，采取基于循证依据的输血策略。
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