利妥昔单抗(RTX)也叫CD20的抗体，是一种生物制剂，最早用来治疗淋巴瘤，这些年来是用于治疗膜性肾病的一个新药。在临床应用了一段时间以后，国内有些专家对他使用分享了一些经验，医院肾内科的董叶菁医师，根据各位专家的发言，整理总结了有关利妥昔单抗临床应用中的一些经验，分享给大家做参考。
1、膜性肾病，RTX足量后不缓解，后续如何加用他克莫司？
答：首先评估RTX使用多久后没有缓解。第一种，可在使用RTX4-5个月以后加用他克莫司（因为3月判断无效太早了）。如果距离上一次使用RTX半年，就直接第二轮RTX+TAC（他克莫司）方案。相当于更换为RTX+TAC方案。如果只是更换为单药TAC，很可能无效。第二种，TAC单药使用3个月，没有效果再加第二疗程的RTX。第三种，直接换为激素+CTX（环磷酰胺），除非患者曾用这个方案无效。
2、激素+他克+美罗华（利妥昔的一个商品名）一起用可行？Kdigo指南中有美罗华和他克序贯使用，但是没有同时联合使用。怎么用，感染发生率多少？
答：个人经验激素持续加每月静脉用一次CTX，比指南推荐的剂量小。怕病人感染，时间有时拉长点。这样使用病人感染很少，效果也不差。
STARMEN研究阴性结果，因此不会一开始就续贯，这还不如直接用RTX。这个研究之所以会这么设计是因为TAC起效快点，但该结论很多来自于激素加TAC，TAC单药也起效慢，效果有限。STARMEN研究可以用来帮TAC依赖的病人撤药，但成功率很低。
激素加TAC的方案不如直接激素加CTX，因为激素+TAC方案代谢紊乱很严重，长时间TAC大概率发生糖尿病，并且还有TAC依赖问题，目前不起始用此方案。
3、一般CTX+pred（激素）切换到RTX的病人，间隔多久?
答：从安全性角度考虑，个人经验一个月足够。有些报导也直接联合应用。从MN的治疗来看，如果情况允许，按照规范，CTX后应等待3-6个月，因为这段时间还有可能缓解。当然也根据不同疾病决定用法，如果是血管炎，个人经验可以直接切换。
4、像难治MN（膜性肾病）的换用RTX后效果如何？有的病人用CTX效果不好换了RTX依然不好，p抗体根本不降。
答：个人观察难治性MN（多数2轮以上治疗效果不佳）有效率50%，也给了患者很大的希望。但医生要知止，有些MN确实不适合过度治疗。如果保护的好，治疗抵抗的MN只是缓慢要肾不要命的病，不能为治肾丢了命。可以参考下面单中心观察。
doi:10./fmed..（感兴趣的朋友，可以在Pubmed也就是美国国立医学图书馆查找原文。）
5、RTX不同方案是否有治疗效果区别？qm*4，*2，qw*4哪种效果更好？
在这里解释一下这各种剂量，经典的治疗剂量是每次每平方米体表面积毫克的利妥昔单抗，一周一次，第1个月用4次以后每个月用一次。也可以每个月用毫克，连续用4次。还可以，一次用毫克，两周一次，但只用两次。第3种办法是每次毫克，每个星期一次，连用4次。在使用以后观察3~6个月要根据PLA2R抗体的滴度以及蛋白尿的反应，再决定下一步怎么办。
答：来自NICE队列的28名参与者每隔2周接受两次1克利妥昔单抗输注，而来自前瞻性随机多中心开放标签研究以评估利妥昔单抗治疗膜性肾病的27名参与者（GEMRITUX)队列以1周的间隔接受了两次mg/m2的输注。该研究内测量了血清利妥昔单抗水平，比较了第6个月和任何治疗调整之前的缓解情况，并分析了与缓解和复发相关的因素。结果说明了RTX1g*2效果好于mg/m2*2，临床上也符合。
DOI:10./CJN.（感兴趣的朋友，可以在Pubmed也就是美国国立医学图书馆查找原文。）
但国内医生观察到，体表面积大的患者，按照mg/m2，计算要RTX每次～mg，这时候用1g*2，卫生经济学比较好。但有几例临床反馈不佳，因而对这种大面积的患者更倾向于按照标准体表面积用药4次。
*2相对qw*4，因为持续时间可能是一样的，但峰浓度的高，所以个人经验认为*2效果更好。但不管怎样，应该按证据等级用药。
6、使用RTX前是否常规脱敏治疗？
答：统一的方法是使用RTX前5mg地塞米松，当然40mg甲强龙，80mg甲强龙也有人用过。国外常规3联，还有西替利秦这类抗过敏的和对乙酰氨基酚。略去对乙酰氨基酚，也不经常发现发热。不过奥妥珠单抗（人源性的CD20单抗，区别于人鼠嵌合的利妥昔单抗），个人现在是常规加用对乙酰氨基酚，这类的输液反应可能是利妥昔的两倍多。
7、相较于人鼠嵌合型单抗利妥昔，为何奥妥珠单抗输液反应有两倍多？
答：这个结果是在淋巴瘤中统计出来的，可能和杀细胞的迅猛程度有关。RTX大概27%，OBI（Obinutuzumab）大概65%，肾炎还不太清楚。国内专家用了5例，一例发烧，肾炎可能B细胞负荷少，还有待于进一步经验积累。
利妥昔单抗是人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单抗，奥妥珠单抗是人源化Ⅱ型抗CD20单抗。奥妥珠单抗在Fc段的糖基化修饰可增强其与免疫效应细胞的亲和力，从而增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用。在体外研究中，奥妥珠单抗诱导的ADCC活性比利妥昔单抗高35~倍。临床前研究显示奥妥珠单抗还可诱导有效的直接致细胞死亡（DCD）作用和补体依赖的细胞毒性（CDC）作用。II代的细胞杀伤作用更强，可能与输液反应更厉害有关。
另外，输液反应发生机制可能与B细胞清除引起细胞因子释放有关。由于奥妥珠单抗经过糖基化工程结构改造，与效应细胞上的FcγⅢ受体亲和力增强，导致细胞因子释放可能性增加，这可能是导致奥妥珠单抗输注、尤其是首次输注时输液反应发生率高的原因。
这是血液科“奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识（年版）”里面介绍的。
虽然输液反应多，但过敏少见，目前奥妥珠单抗只有mg的包装2元，不要将输液反应误以为过敏就直接丢弃。为降低IRR发生风险，输注奥妥珠单抗前推荐预防性应用糖皮质激素、口服解热镇痛剂和抗组胺药物（具体预防用药指导可参考奥妥珠单抗说明书）。如果患者出现速发过敏反应、急性呼吸窘迫、危及生命的输液反应、第二次发生3级输液反应时，应停止奥妥珠单抗输注，并积极给予对症治疗和支持治疗。
8、为什么使用CD20单抗要监测CD19计数？
答：对于接受利妥昔单抗、ofatumumab和其他用于治疗某些癌症、自身免疫性疾病或b细胞耗尽以防止阳性交叉配型肾移植体液排斥反应的CD20单克隆抗体的患者，这些药物阻断了可用的CD20结合位点。因此，用于这种低细胞检测的抗体不能识别B细胞上的CD20分子。同时使用CD19标记提供了使用这种特殊治疗方法时B细胞清除程度的信息。因此需要监测CD19计数。
年意大利贝加莫有个中心在lancet上发表了个8例美罗华治疗MN的病例报道，应该是用mg/m2qw*4方案的。后来该中心连续的病人都用RTX，积累到年后是例，发表于JASN上，这个中心年以前使用的方案是mg/m2qw*4方案，以后就全部改为使用*1次，次晨检测B细胞数量，如果没有清零，就再使用一剂，之所以检测CD19是因为次晨马上查，怕CD20因被抗体封闭而出现假阴性的结果。在年左右，意大利还发表了一篇非RCT研究，中心思想是说1次RTX和4次效果一样，但费用减少80%。
刚开始国内专家用美罗华1次方案时，各种原因没有测次晨的B细胞亚群，都是1-2周来回访再测的，发现CD19和CD20都是0，无一例外，有个病人用了50mg不到就过敏了，停用，第二天血清B细胞也是0。随着经验的积累，虽然很多人使用1剂有效，达到CR，但是还是有许多病人使用1次有缓解倾向但并未缓解，这种病人就使用足量*4或者1g*2，因为慢慢的1g的方案也被使用越来越广，这个比较方便，不用一直安排住院，其中又有大量患者病情缓解。
但如果使用大剂量RTX，B细胞的监测就无意义，因为99%都是0。这时即便没有清0也没办法，RTX已经足量使用，也不敢用再多。所以大剂量应用RTX时不需要监测CD19细胞计数。（有报导在血液科指导下有用到8次，因为肾综时抗体流失太多，但个人并无经验）。
目前B细胞的监测主要用来判断几件事：1.如果已使用足量RTX，两三个月B细胞就长出来了，就考虑RTX抵抗（可能二抗产生等原因），可以考虑让病人用奥妥珠单抗。（淋巴细胞亚群重建时间一般16周，RTX作用时间可持续6个月，下文中有详述。）2.如果B细胞还持续为0，PLA2R抗体也转阴，但患者临床表现还是肾综，应继续再耐心等待，观察转归；3.如果B细胞还持续为0，但是PLA2R抗体下降不理想，考虑让病人直接用激素+CTX；4、将来待New-Place研究结果出来，CD38单抗有证据，病人的经济又能承受，可能CD38单抗是个新选择。
利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表面CD20抗原的单克隆抗体。CD20调节细胞周期启动；而且，可能作为钙通道发挥作用。利妥昔单抗与细胞表面的抗原结合，激活补体依赖性B细胞的细胞毒性；和人类Fc受体，通过抗体依赖性细胞毒性介导细胞杀伤。B细胞被认为在类风湿性关节炎的发展和进展中起作用。通过靶向B细胞，类风湿关节炎的症状和体征减少，结构损伤的进展被延迟。药代动力学：免疫性血小板减少症：初始反应：7至56天；峰值响应：14至天（ASH[Neunert]）。非霍奇金淋巴瘤：B细胞耗竭：3周内。类风湿性关节炎：B细胞耗竭：2周内。持续时间：非霍奇金淋巴瘤：治疗结束后3-6个月血清中可检测到；B细胞耗竭持续6至9个月，治疗结束后，B细胞恢复开始约6个月；治疗结束后12个月，中位B细胞水平恢复正常。类风湿性关节炎：B细胞耗竭至少持续6个月。
CD19抗原是一种I型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白Ig超家族。它在早期的pro-B细胞、晚期的pro-B细胞、记忆B细胞、浆母细胞和一些浆细胞上表达，后者是保护性、高度靶向特异性抗体的主要细胞来源，也是自身抗原特异性抗体的主要细胞来源。CD19和CD20在晚期B细胞（特别是浆母细胞和浆细胞）上的差异表达预测了通过这些蛋白质靶向B细胞的治疗结果的潜在差异。长期以来人们普遍认为，虽然CD19和CD20的表达最终会从终末分化的浆细胞中消失，但CD19表达在CD20表达消失后仍会在浆母细胞和一些浆细胞上持续存在。CD19，CD20和cd22在记忆性B细胞表达丰富，浆细胞上CD19表达是下调的，CD20浆细胞上不表达。CD38广泛表达在浆细胞上，但在淋巴细胞上和其他细胞上表达很少。
清除B细胞更易于理解的表达：自身抗体也是需要抗原递呈的，抗原递呈激活的PLA2R特异的T细胞虽然可能持续是存在的，但是需要和PLA2R特异的B细胞进行相互作用后才能刺激PLA2R浆细胞成熟。这个过程感觉好比，抗原提呈细胞是上级，T细胞是中层，B细胞是效应器。上级下指示，中层接收指示，发给效应器，效应器完成任务。所以一定要把听中层话的B细胞都清除光了，剩下长出来的都是不听话的，这样才能好。
9、RTX使用前对患有乙肝结核等传染病的病例有何注意事项？
答：乙肝、结核患者、各种潜在真菌感染高危人群使用免疫抑制剂时需格外小心。门诊用激素或其他免疫抑制剂需要检查肺ct，tspot，乙丙肝，乳胶凝集，G试验，GM试验等等评估，甚至工作环境，还要向患者发提醒，如果出现发热、咳嗽、腹泻等感染症状及时返院就医。
HBsAg阳性且乙肝DNA在复制的乙型肝炎，抗乙肝治疗3个月后复查，如果患者不急，等HBsAg转阴了再用。如果患者恩替卡韦耐药，这样等于没预防。如果能保证抗病毒治疗有效，抗病毒同时联应用免疫抑制剂也没问题。
潜伏性结核，单药6个月，双联3个月，因为不喜欢利福平的药物相互作用，因此前者常用。一般常用异烟肼0.3qd。
乙肝使用RTX，美国FDA有个黑框警示，关于乙肝个人经验：1.HBsAg阳性的，激素和RTX都用恩替卡韦预防，同时监测HBV-DNA；2.HBsAg阴性，HBcAb阳性，激素和其他免疫抑制剂不预防，但每3个月检测HBV-DNA；用RTX就恩替卡韦预防，预防到最后一次使用RTX9-12个月后，关键现在恩替卡韦也便宜，14块钱左右可以用一个月，而且恩替卡韦的毒性也小。这是和传染科医生沟通后结果。不过事实上，没有规定CD20单抗HBcAb一定要用恩替卡韦预防，但要非常密切的检测HBV-DNA，比如现在在进行的奥妥珠单抗临床试验就只要密切检测。
Tspot阳性看既往是否得过结核，如果得过，正规治疗过，可以不预防，当然不放心预防也可以。奥妥珠临床试验要求潜伏性结核是要治疗后才能入组的。只是单纯的Tspot阳性是预防的。那种曾经得过结核，但正规治疗过的了，这种情况下Tspot不会转阴，所以可以不预防。
10、RTX在其他肾病是否有应用价值？
答：在难治性FSGS时，有用8次RTX的病例报导。有抗体的持续流走，它的半衰期是缩短的。对于免疫性疾病，也在乎免疫抑制剂持续作用的时间。
国内专家观察MCD时打对比缓解时打，B细胞下降的慢，需要连打两次。难治性FSGS我们用过6例，全无效，不像文献上大约一半有效。
激素抵抗就提示可能和免疫无关，免疫不无关的情况下，美罗华是很可能无效的，至于是遗传还是什么因素，目前不知道发病机制。
但是国内国情，也有尝试-mg，1-2月一次，1年，效果也不错。
CD20单抗目前运用似乎更广了，膜性肾病，SLE，iFSGS，MCD，个人感觉HSPN在大量蛋白尿，甚至NS患者，效果也不错，不过要有耐心等待。
HSPN其实有不少可以尝试RTX，效果会很好，但我的感觉是蛋白尿越多，效果越好。一个月用2次，看效果，后面是3个月还是6个月再用，以随访CD19，20为准，如果升高了再来一次。一般也要将近5个月以后再升高。
11、MMF现在可否用于RTX治疗膜性肾病的序贯治疗？
答：过去认为MMF（吗替麦考酚酯，或者霉酚酸酯）对膜性肾病诱导缓解力低，复发率高，在膜性肾病的治疗中没有地位。但是最近一个医生观察到，在利妥昔单抗使用后，继续用MMF维持，仍然能达到可靠的缓解。在膜性肾病中不被看好，但是依然有使用MMF病情缓解的病例。
“一个年龄80+的MN病人，之前用了几种方案都不行，一复发PLA2R抗体多，尿蛋白8g多，水肿严重，予TAC4个月，一直腹泻完全不耐受，临床没缓解，但P降到多了。门诊收入院把TAC停了，PET排除肿瘤后，打了一次美罗华，美国给他改MMF维持。大概0.75bid一年半吧，回国查了几次UTP0.5g……后来把MMF也减停了，一直复查P都是阴性，尿蛋白不到0.5g……我一直就想TAC和RTX序贯也许也是选择之一。”
12、CNI，MMF只要是肾科医生，人人都会用。只是还不知要怎么预防和预判那些感染？
答：这几年兜兜转转，现在我们科基本只有狼疮才用MMF了，中国人对MMF是很敏感的，所以有几条不成文的规矩：慢性化程度高，肾功能差的不用；现行感染的不用；剂量大多是0.5bid，最多0.75bid；间断复查淋巴细胞，必要时复查CD4+；激素不超过半量，半量激素尽量泼尼松不用甲强龙；有咳嗽发烧喘及时住院。
特别是慢性化高的患者，eGFR小于30的患者真没有用的必要了。即使他尿蛋白可能还有2-3g。
普通感染用药前几周就可以发生，机会感染一般在8-12周高发。
13、MMF多久后开始减量，疗程一共多久呢？
答：抛开移植不说，个别专家几乎只在狼疮用，根据体重，诱导体重轻的2片bid，重的3片bid，如果感染高风险的再减点。随访过程中，效果好就慢慢减，维持每天3-5片（每片0.25）之间。效果不那么好，也没感染的往上加1-2片/天，具体病例具体看。狼疮就长期维持，要怀孕再想办法。因为用的量不多，最后也只减一两片的，一般要CR（完全缓解）且满6-9月后再减。
根据您的经验，狼疮中您用的平均几年呢？减量过程中约需多久调一下呢？（我们风湿科病情稳定有时3-6个月调整一次）
一直很小剂量激素加MMF小剂量维持，如果狼疮两年都没活动迹象，考虑减一片MMF，这样五七年过去了，有的可能就停了，印象中至今就停两例，其他的不flare（复发）就很不错了。
