医院
对于麻醉中的病人，我们往往使用一些代理参数如：心率血压以及其他临床表现如出汗和体动，来评估伤害性刺激与抗伤害效应的平衡。由于这些参数对评估抗伤害效应不足存在低敏感度和特异度，可能导致阿片类药物使用不足或者过度。麻醉医生的临床印象毫无疑问仍然是决定是否追加阿片类药物的最常用的试探方法。
一些镇痛监测系统最近已投入市场，旨在实现连续客观无干扰监测镇痛，评估伤害性刺激与抗伤害之间的平衡。这些设备使用伤害感受的代理参数如处理后的皮肤电导、体积描记、瞳孔测量和心率变异性分析（HRV）。
最近有文献指出由心率变异性衍生出来的镇痛/伤害性刺激指数(ANI)比血流动力学参数对评估小儿麻醉中伤害/抗伤害平衡更加敏感。这些小儿研究中的结果与成人研究结果具有一致性。ANI主要适用于2岁以上小儿及成人。对于2岁以下儿童，由于自主神经系统发育不完善和高的基础心率所致的较低的变异性，需要一个改良方法来进行心率变异性评估。新生儿副交感系统评估指数（NIPE）,一个改良版的ANI，可以应用于新生儿（包括早产儿）及2岁以下的儿童，但目前对于NIPE在新生儿及婴幼儿中应用的实际表现情况所知甚少。
本文介绍了一项医院FrankWeber医生等人进行的研究，目标人群是七氟烷麻醉下外科手术的新生儿和婴儿，研究的主要目的是评估NIPE及心率变化对抗伤害不充分的检测能力。次要目的是：术后阿片类药物镇痛方案、骶管麻醉及手术切口这些干预对NIPE及心率的影响。
实验方法
患者选择：74名年3月-6月在荷兰伊拉斯谟大学医医院0-2岁择期手术患者。静脉给予20mg/kg的扑热息痛及双氯芬酸1mg/kg（患儿6个月）行术后镇痛。根据外科手术种类，再辅以骶管阻滞（罗哌卡因0.2%，1-1.25ml/kg）或者静脉注射吗啡（0.1mg/kg）镇痛。主要排除标准：任何心律失常、安装有心脏起搏器、术中行高频振荡喷射通气、长期服用抗心律失常药物的患者。次要排除标准：术中使用可乐定、阿托品、强心药及缩血管药物的患者。
新生儿副交感系统评估指数NIPE：通过标准的麻醉病人监护系统(Dr?gerInfinity?,Dr?gerwerkAGCo.KGaA,Lübeck,Germany)获取心电图信号并计算。NIPE的基本原理是使用心率变异性实时分析自主神经系统的副交感神经的活性。大于0.15Hz的HRV信号被高通滤过，从而能自动分析代表副交感神经活性的HRV数据，其表现为生理呼吸性的窦性心律不齐。这个自动分析产生了一个无量纲的数值，称为NIPE。NIPE范围从0-，反映了相对副交感神经活性，数值越高代表副交感神经活性越高。根据制造商公布的数据，NIPE50表示不舒适、紧张或者疼痛。对于＜2岁的无意识的新生儿或婴幼儿，NIPE作为一个替代参数反映了伤害/抗伤害平衡情况。在有意识的患者，NIPE同样能反映了舒适与否及心理是否健康。NIPE监测计算了两种模式，NIPEm计算的是超过20分钟的平均值，而即时NIPEi提供的是短期HRV分析信息，显示的是每秒更新的64秒移动窗口的结果。本次试验中，由于要研究术中伤害/抗伤害平衡情况的急性改变，仅仅使用NIPEi当作NIPE。
数据收集与分析
通过NIPE监护仪下载术中NIPE和心率。麻醉医生不能看到NIPE监护仪屏幕，实施麻醉不受限制。不管何种理由作出给予阿片类药物的决定，麻醉医生均通知研究者，记录这一决定以及随后的给药过程。使用与预定义事件即时相关的数据进行分析。一个事件定义为术中阿片类药物的使用，包括因为临床判断抗伤害不足而给药，或者是因为需完成术后镇痛方案而给药。
使用重复测量（RM）单因素方差分析与随后的Dunnett多重比较测验来研究NIPE与心率数值。另外使用Wilcoxon配对符号秩检验来比较最低NIPE数值（同时比较心率）在给阿片类药物前后秒的变化。对次要观察结果：即使用吗啡行术后镇痛、骶管麻醉镇痛以及术中切皮过程中对NIPE数值的影响使用方差分析进行研究。
由于没有科学合理可获取的数据来计算样本量，作者估算至少50例病人能够提供有效的数据来分析研究。数据采用Prism7(版本7.0e,GraphPadSoftwareInc,LaJolla,CA)进行分析。连续数据以平均值（SD）表示，P0.05.
结果
3.1参与者人口统计与一般患者信息：
共74名患者（女/男：20/54）被收录，其中7名因数据记录失败被排除。剩余67名患者年龄为36.7±21.5周，体重为8.03±2.34kg。外科手术与麻醉方法如下（表1）：
总共有54次术中使用阿片类药物事件，其中有14例因偶然的数据记录失败被排除。另有25例接受骶管麻醉的患者进行了NIPE数据记录，其中有4例因数据记录失败排除。偶发数据记录失败的主要原因是电刀干扰。外科切皮阶段完整记录到NIPE及心率数据的未接受骶管阻滞的患者有35例。
3.2因认为抗伤害不足给予阿片类药物前后NIPE及HR数值变化：
决定给药时NIPE＜50的事件有10次（DecisionNIPE50）。重复测量（RM）单因素方差分析显示，因认为抗伤害不足而决定给药时的NIPE与HR，和决定给药前30、60、90、秒的数值相比无明显差异。给阿片类药物是因为心率增加、病人体动或麻醉医生的主观印象。我们发现在给药后90、秒NIPE有所上升（芬太尼1.6±0.6μg/kg[n=25],舒芬太尼0.2μg/kg[n=5],或经麻醉医生决定增加瑞芬太尼的输注量[n=10]）。在整个过程中心率无明显变化(决定前
=0.;输注后=0.)。决定给药时NIPE≥50的事件有30次(DecisionNIPE≥50)，在整个给药前后过程中NIPE及HR均无明显变化。详见图1及表2。
Wilcoxon配对符号秩检验比较了给药前秒内最低NIPE/HR值与给药后秒内的NIPE/HR值。发现在给药前NIPE＜50（n=16）的患者给药后NIPE增加更高，而给药前NIPE≥50（n=26）的患者给药后NIPE无变化。两种情况下给药前后心率均无改变。详见表3.
3.3作为镇痛方案每次使用吗啡前后NIPE及HR变化情况：
有9次给药事件以供分析。没有证据表明在给吗啡前秒时间窗内和给药后秒内，NIPE和HR值有明显变化（P均大于0.05）。给吗啡后NIPE最低值和最高值分别为55±12.4和65±12.3。详见图2和表2。
3.4行骶管阻滞前后NIPE和HR值的变化情况：
收集了21例患者进行分析。重复测量（RM）单因素方差分析表明实施骶管阻滞前后及至少10分钟后外科切皮过程中NIPE和HR无明显(NIPE=0.11;HR=0.)变化。NIPE最低和最高值分别为65.4±17.4和71.1±13.7。详见图3和表2。
3.5外科切皮过程中NIPE及HR变化情况
收集了35例患者（未行区域麻醉）。RM-ANOVA统计分析表明对于切皮反应，NIPE及HR无统计学变化(NIPE=0.30;HR:P=0.)。NIPE最低和最高值分别为62.8±14.6and64.3±15.8。详见表2。
讨论
这项观察性试验研究主要对象为＜2岁使用七氟烷进行麻醉的婴幼儿。该研究结果初步提示我们，NIPE具有判断抗伤害不足的能力。这一初步结论来源于本研究两类事件。其一为给药前NIPE值＜50而给药后秒内出现了阳性结果的10次给药事件(见图1及表2)。其二为给药前NIPE值≥50而给药后无任何改变的30次给药事件。心率在给药前稍高于给药后，但无统计学意义。
在本研究中已行骶管阻滞的患者在外科切皮过程中心率及NIPE均无明显变化，所以说明该患者有充足的硬膜外镇痛，NIPE值也能证明这一点。
尽管这一发现令人充满希望，但任何由NIPE监测麻醉后的婴幼儿伤害/抗伤害平衡情况所得出的结论均有一定的限制。代表抗伤害充足或不足的临界值50是由设备生产商所建议的，但在临床儿科麻醉中其真实可靠性并未得到证实。NIPE的临界值50是由成人版设备监测ANI的临界值50推断过来的，大量数据表明ANI≥50表示抗伤害充足，＜50表示抗伤害不足。尽管在我们加入阿片类药物后NIPE值在统计学上显著增加，但平均上仅仅增加了5个单位，秒后达到的平均NIPE值不超过45。对此仍存有疑问：该变化是否与临床观察相关。
这个和其他发现能够很容易的与最近使用ANI进行的儿童研究相比较，ANI运用了相同的研究设计，对象是2-12岁的患儿，在ANI值低于50时给予阿片类药物，秒后ANI上升了大约10个单位，超过了50的临界值。在目前研究中，就像我们前面提到的ANI值的研究，当NIPE值＞60时，在给予阿片类药物（不管是因为临床判断需要增加止痛药或是计划内的给吗啡用于术后镇痛）后NIPE值保持稳定。心率同样保持不变。然而我们仍然缺乏独立的研究数据支持生产商提供的术中目标范围50-70之间。尽管如此，这些数据仍能作为第一迹象表明当NIPE＞60时表示镇痛充足。这个初步结论绝不表明NIPE的临界值60能够区别抗伤害充分与不充分。
NIPE是由ANI技术开发而来用于监测新生儿ICU及妇产科的新生儿的疼痛，特别是对长期疼痛的评估。Faye等人将NIPE的算法运用于研究高频心率变异性(HRV)作为足月新生儿术后疼痛延长的指标，发现疼痛与HRV下降有关，说明对于这个特殊患者群体，HRV可作为术后长期疼痛的一种监测方式。Cremillieux等人将NIPE用于29例早产儿（平均孕周29.9±4.2周）的急性疼痛评估，发现NIPE与两个有效的临床疼痛量表之间并无相关性。在我们目前研究中，并未纳入早产儿。
在意识领域，心率变异性（HRV）是一个良好的心脏自主调节测量指标，其主要由交感和副交感神经张力之间的浮动平衡调节。从临床的角度来看，HRV可作为舒适与否、心理健康或紧张的替代指标。在全麻当中，（因为）患者处于无意识状态，我们面临的是一种完全不同的情境。舒适与疼痛，均是意识知觉的表现，根据定义，并不能应用于麻醉患者。这不仅仅是一个语义上的问题，它还描述了一个关于由HRV衍生而来的设备用于监测麻醉患者伤害/抗伤害程度可行性的重要问题。根据目前科学的文献，我们假设：麻醉患者在给予充足的镇静药保证无意识情况后，术中HRV波动主要反映了伤害/抗伤害是否平衡。对有任何意义的研究来说，这个假设是NIPE用于外科新生儿和婴幼儿监测的最重要的先决条件。不幸的是，上述假设并未被证明，我们不知道这个目标怎样才能真正达到。
在麻醉情况下，当使用HRV衍生而来的技术监测时，七氟烷影响压力感受器反射可能是个问题。成人患者临床研究显示七氟烷能够减弱导致心率变化的压力反射。Kanaya等人发现七氟烷对心率变异分析的高频组成部分几乎没有影响，而NIPE分析的是高频组成部分。
心率变异性分析近期获得了大量的
