DenysDrash综合征的主要症状是 [复制链接]

导语：Denys-Drash综合征(DDS)的主要症状是肾功能异常(先天性肾病)，肾癌变瘤(Wilms瘤)以及男性性发育障碍。大部分被感染的妇女生殖器官正常。DDS是一种由Wilms抑癌基因突变引起的遗传性疾病。Wilms抑癌基因(Wt1)突变引起的先天性肾病、肾脏肿瘤和性别紊乱等症状。

01Denys-Drash综合征

1、肾脏疾病是一种常见病

肾脏疾病是一种常见病，在Denys-Drash综合征的不完全形式中，肾病要么伴随着Wilms肿瘤，要么伴随着间接性疾病，但是绝大多数Denys-Drash综合征患者注定会在任何残余肾组织中形成肾脏肿瘤。德尼斯-德拉斯综合症患者患威尔姆肿瘤的风险高达50%，平均年龄1.6岁，比孤立性肾母细胞瘤早。虽然肾衰是DDS患者最常见的死因，但是近年来DDS和肾衰的治疗却有了新的进展。肾脏移植在儿童期可改善预后。但是，DDS的管理比较困难。患有这种疾病的患者需要监测Wilms的肿瘤。

2、其特征为进行性肾小球肾病

其特征为进行性肾小球肾病，可引起肾衰、生殖系统疾病和肾癌。并不是所有的病人都有完整的三合肾病，加上其他的一些特征才能确诊。肾疾病的特征是病变或扩散。具有DDS的男性(XY型)通常具有不明确的特征或者是正常的女性外生殖器官(男性假两性畸形)。另外，内生殖器常常发育不良或不正常。xx人通常有正常的女性外阴，但是内脏却常常发育不良。Wilms肿瘤在DDS中出现早(平均18个月)，多为双侧肿瘤。

3、Wilms(WT1)的突变

基因Wilms(WT1)的突变导致Denys-Drash综合征.WT1基因(WilmsValue,WT1)通过与DNA特定区域的连接(结合)，为构建调控其他基因活动的蛋白质提供了指导。因此，WT1蛋白被称为WT1转录因子。在出生前，WT1蛋白对肾和性腺的发育(女性卵巢和男性睾丸)有重要作用。WT1基因无序为常染色体显性遗传。大多数WT1紊乱是由于明显的病因引起的新WT1致病变异；很少有人能找到父母WT1致病变异杂合子作为WT1致病变异，如果先证者是受影响的或已知有WT1致病变异，则其父母WT1致病变异的识别率为50%。在双亲的白细胞dna中，如果先证者WT1的致病变异体未被发现，那么由于有父母的可能，复发率比一般人群略高。

02WT1障碍

WT1障碍以先天性婴儿或儿童类固醇耐药肾病综合征(SRNS)为特征，这是一种进行性肾小球疾病，对标准类固醇治疗无效。其它常见的症状包括睾丸发育障碍(生殖器外或米勒结构异常)和肾母细胞瘤。罕见的有先天性肾、尿道畸形(CAKUT)和性腺母细胞瘤。、

1、WT1基因突变导致了不能与DNA结合

引起Denys-Drash综合征的WT1基因突变导致了不能与DNA结合的异常蛋白的产生。结果，某些基因的活动不受控制，从而损害肾脏和生殖器官的发育。Denys-Drash综合征的特点是这些器官发育异常，导致弥漫性肾小球硬化和性腺发育不良。由于WT1蛋白缺失而导致的基因活动异常，会增加患者肾母细胞瘤发病率。另外，WT1在SRY表达调控及性别决定方面发挥重要作用。在泌尿生殖嵴中，WT1和类固醇生成因子1(SF-1)表达，并向肾和性腺发展。将WT1和SF-1结合达到协同作用。WT1和SF-1在双潜性腺体中的协同作用决定了SRY基因的上调和苗勒抑制物(MIS)的增强。WT1基因突变可破坏WT1和SF-1基因的协同作用，导致46,XY个体性腺异常。

2、WT1基因全长约50kb

WT1基因全长约50kb，跨越10个外显子。这一蛋白质具有4个C2H2锌指(ZFs)，可与C-端核酸结合，而NH2端核酸中含有转录抑制和激活结构域。其为一转录因子，在细胞内从器官发生到肿瘤抑制都有许多功能。WT1突变破坏了足细胞的发育和分化。外显子9CCT突变诱导ZF3由组氨酸转化为酪氨酸。组氨酸基是锌的重要结构成分。突变肽和DNA靶标的结合亲和力可能会降低。WT1基因已被证实是Podocalysin基因的活化。WT1变异后的ZF9突变可破坏足细胞的发育分化，导致肾功能不全。小鼠足细胞敲除WT1后，足细胞足突消失，导致小鼠肾小球硬化和蛋白尿。足部细胞WT1的成熟和维持已被证实。

3、Denys-Drash综合征患者

不管是否接受化疗，均采用肾切除术。主要表现为常染色体显性遗传、不完全外显率及变异率。大多数病人Drevo基因突变精确地评估复发的风险需要基因检测来确定病例及其亲生父母。核型分析时，建议就检测性逆转的可能性进行预测遗传咨询。成人患者的预后差异很大。主要死因为肾功能衰竭和WT扩散，但也有呼吸和心脏衰竭的报道。肾病综合征肾移植术后不复发。46.XY性腺发育不全者为不育。德尼斯-德拉斯综合症的特征与另一种叫弗雷瑟综合症的疾病相似，也是由WT1基因突变引起。因为两者具有共同的遗传原因和重叠的特性，一些研究者认为它们是光谱的一部分，而非两个完全不同的情况。

结语：肾病综合征对激素及免疫抑制剂具有抗药性。当出现ESRD时，首先用肾保护药物治疗慢性肾衰，然后再用肾脏替代治疗或移植。为防止WT的发展或复发，ESRD患者应在放置腹膜透析导管或肾移植时接受双侧肾切除术。为预防肿瘤的发生，早期性腺切除术应考虑到XY完全性腺的发育。