目的：开发评分模型，用于将急性呼吸窘迫综合征患者分层为风险类别（急性呼吸窘迫综合征评分中预后类别的识别分层），以便早期预测ICU中的死亡率，独立于基础疾病和病因死亡。
设计：一项使用来自四个前瞻性、多中心、观察性队列的临床数据的开发和验证研究。
患者：名中度至重度急性呼吸窘迫综合征患者接受肺保护性通气治疗。
测量和主要结果：该研究遵循个体预后或诊断指南的多变量预测模型的透明报告。我们使用在1,名患者的急性呼吸窘迫综合征诊断后24小时内收集的变量对预测模型进行逻辑回归分析、引导和内部-外部验证，以用于模型开发。主要结局是ICU死亡。识别预后类别的分层在急性呼吸窘迫综合征评分中，基于患者的年龄、肺外器官衰竭的数量。在急性呼吸窘迫综合征诊断的24小时评估的吸气末平台压值和PaO2/FiO2的比率。内部-外部验证的受试者操作特征曲线下的合并面积为0.（95%CI，0.-0.）。在名急性呼吸窘迫综合征患者的新队列中进行的外部验证证实了评分模型的准确性和稳健性（受试者操作特征曲线下面积=0.；95%CI，0.–0.）。用于识别预后类别的分层在急性呼吸窘迫综合征评分中，将患者分为三个不同的预后类别，并且在急性呼吸窘迫综合征发作时或24小时，急性生理学和慢性健康评估中比PaO2与FiO2的比率更好地预测APACHEII评分，或顺序器官衰竭评估量表。
结论：识别预后类别的分层在急性呼吸窘迫综合征评分中，代表了将急性呼吸窘迫综合征患者早期分层为预后类别和选择患者治疗试验的新策略。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)代表在肺部和肺外损伤的背景下发生的肺部强烈炎症过程。原发病、患者的生理反应和先前存在的合并症是影响ARDS发生、进展和预后的因素。使用机械通气(MV)进行支持治疗，低潮气量(VT)为4-8mL/kg预测体重(PBW)，吸气末平台压(PPlat)低于30cmH2O，以及足够的呼气末正压PEEP是主要治疗策略，尽管ARDS的最佳通气策略仍有待确定。大约40%的ARDS患者出现死亡。没有评分系统来评估ARDS患者的表现或进展情况。评分系统提供平均预测值，用于根据评分对真实结果的预测程度对患者进行排名。目前，根据ARDS发病时PaO2与FiO2的比值（PaO2/FiO2）将患者分为轻度、中度或重度ARDS。如果PaO2测量值未标准化，则计算出的PaO2/FiO2可能会掩盖大部分患者潜在肺部病理的严重程度。众所周知，PEEP和FiO2的变化会改变肺损伤患者的氧合情况。因此，试图在此基础上仅基于PaO2/FiO2来预测结果本质上是有缺陷的。根据基线PaO2/FiO2（按照柏林标准要求）分层的患者在ICU管理后24小时内可能发生显著变化，并会转移到不同的严重程度类别，这使得初始分层对试验招募毫无用处。因此，已经建议根据临床变量将ARDS患者分类到不同风险类别中，以评估相应的异质性和死亡概率。我们假设ARDS评分可以对ARDS的不同预后类别进行分层和识别（在急性呼吸窘迫综合征[SPIRES]评分中称为预后类别识别的分层），并且可能有助于选择ARDS患者随机临床试验（RCT）。
方法
我们研究得到了内格林博士大学临床研究伦理委员会（西班牙大加那利岛拉斯帕尔马斯，编号--EPI）、医院（西班牙昆卡，编号/PI-）的批准)、HosPitalClínicoUniversitario（西班牙巴利亚多利德，编号PI17-），医院的机构审查委员会。
患者群体
研究分三步进行。我们将分析重点放在ARDS诊断的前24小时内收集的临床相关变量上，以估计ICU死亡的概率（图1）。该研究分三个步骤进行（图2）。对于前两个步骤（模型开发和内部-外部验证），我们在一组不受限制的集合中进行了二次分析来自三个多中心观察性队列中的1,名成年患者的数据，这些患者纳入了符合当前中重度ARDS标准并在西班牙ARDS流行病学、医院的ICU网络中使用肺保护性MV进行管理的连续患者程序（附录）。在第三步中，我们测试了我们的模型在名连续中度至重度ARDS患者的新队列中的性能，该队列纳入了一项多中心、前瞻性、观察性研究（未发表的数据）年5月至年3月的22个ICU。通过这种方法，我们研究了外部有效性的时间方面，因为这个新队列包含最近接受过治疗的ARDS患者。正如最近的指南所建议的那样，我们避免了对外部数据集的再训练。该研究符合个体预后或诊断指南的多变量预测模型的透明报告。变量、主要结果和预定义规则我们记录了人口统计学、合并症、ARDS病因、急性生理学和慢性健康评估II(APACHEII)评分、动脉血气和ARDS发病时和ARDS诊断后24小时的MV数据的信息.我们记录了ARDS发病时和治疗24小时后的顺序评估(SOFA)量表中包括的肺外器官衰竭(OF)的发生情况以及ICU死亡的原因。肺外OF定义为器官特异性SOFA评分的急性变化大于或等于2。出于本研究的目的，在标准化通气环境下测量24小时的PaO2/FiO2和PPlat值。根据研究开始时的PaO2/FiO2，将患者分为重度(PaO2/FiO2≤)或中度(PaO2/FiO2≤)ARDS。根据24小时标准化PaO2/FiO2，将患者重新分类为重度、中度、轻度（PaO2/FiO2≤）ARDS或PaO2/FiO2大于。患者随访至ICU和出院。主要结果是ICU全因死亡率。我们按顺序列出了所有1,名患者在ARDS发病和ARDS诊断24小时时的变量值以及相关的ICU死亡人数。尽管数值的分布确定了ICU死亡率范围广泛的患者，但我们将搜索范围缩小到28个变量（表1）作为结果的潜在早期预测因子）：年龄、性别和APACHEII、SOFA、肺外OF、ARDS发作和24小时时的气体交换变量（PaO2、FiO2、PaO2/FiO2、Paco2、PH）、MV变量（VT、呼吸频率、PEEP、PPlat、分钟通气量）。我们计算了驱动压力（PPlat减去PEEP），但根据我们之前的工作，我们将PPlat评估为用于预后驱动压力。在进行最终统计分析之前，我们预先指定了规则和期望。
统计分析
统计分析计划在补充数据文件中提供。使用平均值±标准差和中位数以及25-75%的百分位数来描述定量变量。我们使用ShaPiro-Wilk来测试数据的正态分布。我们计算了定性变量的频率和百分比，并使用Fisher精确检验分析了分类变量之间的差异。我们对作为结果预测因子的候选变量进行了单变量分析。我们确定了变量与ICU结果之间每个独立关联性。一旦我们确定了与每个亚组相关的ICU死亡率，我们就会根据我们预先定义的规则、受试者工作特征曲线(AUC)下的面积和预先指定的P值确定可以包含在评分中的变量。一旦确定了风险变量，我们就进行了多变量逻辑回归分析。内部验证是通过2,个样本的自举法进行的。使用在逻辑模型上获得的概率，我们评估了AUC并估计了95%的CI。对于最终的SPIERS分数，我们考虑了提供与完整28预测器模型类似的性能的最少变量数。我们完成了通过将三个父队列中的每一个排除一次，对数据的独立部分进行内部-外部验证。每个患者都根据风险变量进行评分。将评分相似的患者汇总到主要的预后类别和类别中。使用KaPlan-Meier方法和对数秩和检验分析了预后类别的ICU存活概率。我们使用Hosmer-Lemeshow检验进行模型校准，并绘制了预测的十分位数之间观察到的ICU死亡率概率。我们使用RCoreTeam软件（R版本3.6.1）进行统计计算（RFoundationforStatisticalComPuting，Vienna，Austria）。对于所有比较，小于0.的两侧P值被认为区域效应大小。
结果
从用于模型开发和内部-外部验证的1,名患者中，名患者(37.5%)在ICU中死亡（表1）。大多数选定变量的平均值在治疗24小时后发生了变化。与模型中其他变量密切相关的10个变量（APACHEII、SOFA、PaO2、FiO2以及基线和24小时的驱动压力）未包括在最终模型中作为潜在预测因子。在剩下的20个变量中，那些AUC大于或等于0.65有可能成为ICU结果的早期预测因子（表1）。最后，我们在SPIERS评分中包含了四个预测因素：患者的年龄、ARDS诊断24小时时的肺外OF，以及在标准化通气设置下24小时记录的PaO2/FiO2和PPlat。基于这四个变量阈值的患者分布具有独特的ICU死亡率，并被分组以构建最终的SPIERS模型（表2）。我们对评分描述的阈值进行了评级，这样预测间隔将患者分为具有不同ICU死亡率的类别。预测模型的内部验证评分（表3和4）。完成了四变量模型与较大模型相似的性能（AUC，0.；95%CI，0.–0.）。通过将三个队列中的每一个排除一次的内部-外部验证提供了0.（95%CI，0.-0.）的平均AUC（表5）。在基线或ARDS诊断24小时、APACHEII或SOFA（图1）（表6）时，个体SPIERS评分比PaO2/FiO2的预测效果更好。该模型将1,名患者分为9个亚组（表3）。ICU死亡率随着总分的增加而增加。每组预测的ICU结果表明，合并ICU死亡率低于30%的组和合并死亡率大于70%的组是合适的。因此，我们确定了三个具有显著不同ICU结果（P0.1）的ARDS预后类别：1级（得分8分）、2级（8分）、3级（得分8分）（图2）。名患者的外部验证队列具有基线特征和总体ICU死亡率（人死亡，36.9%）与模型开发的1,名患者相似（表1）（表7和8），并且提供了非常好的SPIERS评分表现（AUC，0.；95%CI，0.-0.）（表9）。预测的ICU全因死亡率SPIERS模型拟合数据（P=0.87）（图3）.
讨论
SPIERS评分代表患者年龄、PaO2/FiO2、PPlat和肺外OF的组合阈值。SPIERS评分证实年龄、低氧血症程度、通气压力和全身器官功能障碍是影响ARDS患者预后的非常重要的变量。患者年龄、24小时肺外OF以及ARDS诊断后24小时评估的PaO2/FiO2和PPlat（尤其是SPIERS评分为7-9分的那些）的一些阈值组合为ARDS患者分层提供了非常好的预后准确性ICU死亡的风险，可以考虑纳入RCT。预后风险类别和类别的ARDS分层需要及时诊断和针对性治疗。这些类别定义了不同的结果轨迹，没有任何机制的暗示，特别是在没有单一病因和特定生物标志物的综合征中。开发基于变量的个体值的评分系统涉及三个问题：1)在有序范围类别中对选定的截止值进行评级，类似于临床医生如何将患者常规地分为风险组；2)按相同的总分对患者进行汇总；3)确定这种聚合所产生的假定类是否反映了数据中的真实结构，而不是简单的聚合。将ARDS的严重程度限制在低氧血症的水平会导致不一致。事实证明，ARDS的原始定义和当前定义无法根据严重程度和结果，因为这些定义都没有考虑氧合的敏感性和前24小时内呼吸机设置和管理的一般状态。由于基线PaO2/FiO2值与多个结果相关，用于评估24小时PaO2/FiO2的标准化通气设置应纳入未来的ARDS试验以进行患者登记。另一方面，重症监护医生在照顾ARDS患者时必须应对不少于个变量。然而，人类的工作记忆仅限于4±1个结构。一旦超过了四个结构的限制，临床决策通常就会退化。SPIERS评分仅使用四个变量并优于其他预测工具，因为它考虑了患者的年龄、肺外OF、对标准化通气设置的反应以及连接这些结构的一些额外信息。我们承认肺外OF的数量基于复合量表，需要五个额外的变量才能正确计算SOFA评分。SPIERS课程看起来真实且可重复。我们在独立的、最近接受治疗的ARDS患者队列中测试了评分的外部验证，该队列具有适当的样本量和足够的事件数量。拥有当代外部验证队列加强了SPIERS模型的有效性。SPIERS评分提供了广泛的ARDSICU死亡率。评分低于8分（1级）的患者几乎占我们患者总数的60%，ICU全因死亡率平均为15%。我们的数据表明，总分为4-6分（ICU平均死亡率9%）的患者是否可以从治疗性RCT中获益是值得怀疑的。得分为8分的患者是我们ARDS患者中最重要的类别，无论是在潜在的肺/全身损伤（可能还有生物学）和治疗需求或纳入创新RCT方面。ARDS发病24小时评分高于8分（3级）与ICU死亡率超过80%相关的观察结果可能表明可能存在广泛的肺和全身损伤，并可能为使用肺和肺外器官支持技术提供机会目标氧合和多器官恢复。共享ARDS“标签”的患者在肺损伤的严重程度和对呼吸机策略的反应方面有所不同。然而，不完整或模棱两可的证据来确定异质性较低的ARDS亚组或特定的患者人群以纳入RCT，已经导致不合理数量的阴性试验的成本。我们的评分模型与最近的建议吻合，即更好地识别患者群体是适当表征患者状态的关键。对识别ARDS和ICU患者不同亚组的兴趣是一个不断增长的领域，不仅可以预测感兴趣的结果，还可以了解他们的共同需求和相似的临床轨迹。有可能在血浆中使用可测量的生物标志物来确定这种方法是否可以识别具有不同风险的ARDS患者，这些患者将从各种疗法中受益。作者提出了两种不同的ARDS表型（高炎症和低炎症）来优化治疗，并允许使用RCT的回顾性分析为未来试验选择患者。床边。还使用具有三个生物标志物的简约模型对这些表型进行了回顾性和前瞻性鉴定。尽管在未来的试验中确定用于靶向治疗和预测结果的生物标志物具有病理生物学相关性，但两类炎症模型存在严重的局限性。在采用这些表型来改变ARDS的管理之前，我们正在耐心等待来自前瞻性RCT的进一步数据。SPIERS评分模型可以实施到人工学习和教学机器中，以改善医疗保健。然而，标准化的数据收集是必要的步骤——正如我们在我们的研究中所做的那样——以改善ARDS结果。我们承认这项研究存在一些局限性。首先，我们不能指望我们的模型适用于以非肺保护方式通气的患者，因为具有大VT和高PPlat的MV会导致呼吸机引起的肺损伤，并且我们不希望我们的方法能够预测这种情况下的结果。其次，我们不能排除评分模型中的某些不确定性,由于在预后模型中包含所有28个预测变量是不切实际的，因此需要某种形式的选择。第三，SPIERS评分值得在其他国家的ARDS患者中进行进一步的前瞻性验证，然后才能被接受到临床实践中。然而，我们的研究有几个优点。首先，我们的研究人群足够大，可以公平地反映临床实践中发生ARDS分层的人群。其次，当医院的患者时，验证会增加，如我们的研究。第三，在我们的ARDS人群中，很大比例的患者在常规治疗24小时后不符合中/重度ARDS的氧合标准，这表明如果临床医生在ARDS诊断时仅考虑符合PaO2的资格以进行试验注册，则可能会发生误诊。第四，由于可以应用更好的结果预测来破坏现有过程，通过了解SPIERS评分，临床医生可以在中断与预测结果相关的可能事件序列方面具有优势。尽管该假设需要在RCT中进行进一步检验，但适度降低PPlat和/或SOFA评分可以降低死亡风险是合理的。总之，我们基于ARDS出现前24小时内的常用变量，开发并验证了易于使用的ARDS风险分层评分。SPIERS评分可用于将患者分为不同的预后（可能是管理）类别。应进一步验证该分数以确定其在其他国家/地区的适用性。
---CritCareMed.Jul2.doi:10./CCM..Onlineaheadofprint.
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